14 DECEMBER 2006. - Koninklijk besluit betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik - Deel 2 : Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (art. 141 tot en met 285) en bijlagen. (NOTA : Voor Deel 1 zie2006-12-14/31) (NOTA : artikelen N4, N4bis gewijzigd met ingang op een onbepaalde datum bij KB2018-06-27/13, art. 6-7, 011; Inwerkingtreding : onbepaald )(NOTA : Raadpleging van vroegere versies vanaf 22-12-2006 en tekstbijwerking tot 25-09-2024)
DEEL II.
TITEL I.
HOOFDSTUK I.
Art. 141
HOOFDSTUK II.
Art. 142
HOOFDSTUK III.
Art. 143
TITEL II.
HOOFDSTUK I.
Art. 144-148
HOOFDSTUK II.
Afdeling 1.
Art. 149-150
Afdeling 2.
Art. 151-158
HOOFDSTUK III.
Art. 159
Afdeling 1.
Art. 160-161
Afdeling 2.
Art. 162-163
Afdeling 3.
Art. 164-167
HOOFDSTUK IV.
Art. 168-171
HOOFDSTUK V.
Art. 172
HOOFDSTUK VI.
Art. 173-178
TITEL III.
HOOFDSTUK I.
Art. 179-181
HOOFDSTUK II.
Art. 182
HOOFDSTUK III.
Art. 183-187
TITEL IV.
Art. 188
TITEL IVbis.
Art. 189-190
TITEL V.
Art. 191-200
TITEL VI.
HOOFDSTUK I.
Art. 201-210, 210/1
HOOFDSTUK II.
Art. 211-213
HOOFDSTUK III.
Art. 214-216
TITEL VII-
HOOFDSTUK I.
Art. 217-225
HOOFDSTUK II.
Art. 226-228
TITEL VIII.
Art. 229-236
TITEL IX.
Art. 237-246
TITEL X.
HOOFDSTUK I.
Art. 247-257
HOOFDSTUK II.
Art. 258, 258/1, 259-262
DEEL III. - OVERGANG- EN SLOTBEPALINGEN.
Slotbepalingen.
Art. 263, 263/1, 264
Overgangsbepalingen.
Art. 265-285
BIJLAGEN.
Art. N1-N4
Art. N4 TOEKOMSTIG RECHT
Art. N4bis TOEKOMSTIG RECHT
Art. N4ter, N4quater, N4quinquies, N5-N7
1885053150 1960060602 1964051905 1969070302 1985013080 1993025084 1995025294 1996022016 1999022796 1999022798 1999022799
2007022662 2007023330 2009018286 2013018014 2014018250 2017032187 2018031520 2021041342 2024008705
DEEL II.
TITEL I.
HOOFDSTUK I.
Artikel 141.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
HOOFDSTUK II.
Art.142.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
HOOFDSTUK III.
Art.143.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
TITEL II.
HOOFDSTUK I.
Art.144.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.145.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.146.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.147.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.148.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
HOOFDSTUK II.
Afdeling 1.
Art.149.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.150.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Afdeling 2.
Art.151.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.152.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.153.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.154.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.155.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.156.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.157.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.158.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
HOOFDSTUK III.
Art.159.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Afdeling 1.
Art.160.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.161.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Afdeling 2.
Art.162.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.163.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Afdeling 3.
Art.164.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.165.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.166.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.167.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
HOOFDSTUK IV.
Art.168.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.169.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.170.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.171.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
HOOFDSTUK V.
Art.172.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
HOOFDSTUK VI.
Art.173.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.174.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.175.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.176.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.177.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.178.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
TITEL III.
HOOFDSTUK I.
Art.179.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.180.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.181.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
HOOFDSTUK II.
Art.182.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
HOOFDSTUK III.
Art.183.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.184.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.185.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.186.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.187.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
TITEL IV.
Art.188.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
TITEL IVbis.
Art.189.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.190.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
TITEL V.
Art.191.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.192.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.193.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.194.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.195.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.196.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.197.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.198.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.199.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.200.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
TITEL VI.
HOOFDSTUK I.
Art.201.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.202.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.203.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.204.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.205.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.206.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.207.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.208.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.209.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.210.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art. 210/1.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
HOOFDSTUK II.
Art.211.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.212.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.213.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
HOOFDSTUK III.
Art.214.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.215.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.216.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
TITEL VII-
HOOFDSTUK I.
Art.217.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.218.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.219.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.220.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.221.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.222.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.223.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.224.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.225.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
HOOFDSTUK II.
Art.226.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.227.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.228.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
TITEL VIII.
Art.229.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.230.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.231.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.232.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.233.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.234.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.235.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.236.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
TITEL IX.
Art.237.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.238.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.239.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.240.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.241.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.242.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.243.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.244.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.245.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.246.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
TITEL X.
HOOFDSTUK I.
Art.247.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.248.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.249.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.250.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.251.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.252.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.253.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.254.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.255.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.256.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.257.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
HOOFDSTUK II.
Art.258.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art. 258/1.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.259.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.260.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.261.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art.262.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
DEEL III. - OVERGANG- EN SLOTBEPALINGEN.
Slotbepalingen.
Art.263. De overtredingen van de bepalingen van dit besluit worden gestraft met de straffen bepaald door de wet op de geneesmiddelen.
Art. 263/1. [1 § 1. Tenzij anders bepaald, worden de termijnen bepaald overeenkomstig Hoofdstuk VIII van het Gerechtelijk Wetboek.
§ 2. De termijnen uitgedrukt in werkdagen, omvatten alle dagen, behalve de zaterdag, de zondag, de wettelijke feestdagen en de sluitingsdagen van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten zoals bekendgemaakt in het Belgisch Staatsblad vóór 1 januari van het jaar dat volgt op de datum van publicatie.]1
----------
(1)<Ingevoegd bij KB 2014-04-25/92, art. 6, 007; Inwerkingtreding : 01-07-2014>
Art.264. De volgende besluiten worden opgeheven :
1°) Het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 6 december 1960, 10 februari 1961, 12 juni 1962, 20 november 1962, 5 juni 1964, 26 augustus 1964, 21 februari 1967, 16 oktober 1967, 12 december 1969, 18 december 1970, 21 februari 1977, 12 december 1977, 13 januari 1983, 1 augustus 1985, 29 januari 1987, 27 juni 1988, vernietigd bij arrest van de Raad van State van 5 maart 1992, 14 augustus 1989, 20 december 1989, 12 juni 1991, 31 december 1992, gedeeltelijk vernietigd bij arrest van de Raad van State van 26 april 1996, 7 augustus 1995, 15 juli 1997, 3 mei 1999, 29 juni 1999, 17 augustus 1999, 5 september 2001, 8 november 2001, 27 februari 2003, 2 juli 2003, 4 maart 2004 en 30 juni 2004, voor wat betreft geneesmiddelen, met uitzondering van artikel 48ter, ingevoegd bij koninklijk besluit van 20 december 1989 en gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 8 november 2001 en 27 februari 2003, dat artikel 34bis wordt van het koninklijk besluit van 31 mei 1885 houdende goedkeuring der nieuwe onderrichtingen voor de geneesheren, de apothekers en de drogisten, met dien verstande dat de woorden " de artikelen 48 " vervangen worden door de woorden " artikel 105 van het koninklijk besluit van 14 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik " en met uitzondering van artikel 48, § 1, vierde lid, dat artikel 34ter wordt van bovenvermeld besluit van 31 mei 1885, met dien verstande dat deze bepaling wordt aangevuld als volgt : " De officina-apotheker bewaart deze artsenverklaringen gedurende tien jaar. ";
2°) Het koninklijk besluit van 19 mei 1964 betreffende de aanduiding van de wetenschappelijke autoriteiten bedoeld in de artikelen 6 en 7, van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, gewijzigd bij het koninklijk besluit van 10 september 1974;
3°) Het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 5 augustus 1985, 27 januari 1986, 16 april 1987, 6 juli 1987, 21 september 1987, 30 september 1987, 6 april 1988, 27 juni 1988, 17 maart 1989, 16 februari 1990, 21 mei 1991, 23 september 1991, 14 november 1991, 27 november 1992, 31 december 1992, 1 februari 1996, 19 april 1996, 13 december 1996, 21 oktober 1997, 19 augustus 1998, 23 juni 1999, 16 november 1999, 20 juli 2000, 12 maart 2002, 19 juni 2002, 22 augustus 2002, 4 maart 2004, 2 februari 2005 en 2 maart 2005, met uitzondering van artikel 25, §§ 1, 2, 3, 4, 4bis, 5, 6, 7, 8 en 9, met dien verstande dat § 4, punt a) wordt aangevuld met het volgende lid : " Deze retributie is niet van toepassing ingeval van wijzigingen type IA die wijzigingen zijn in de naam en/of het adres van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, van de fabrikant van de actieve substantie en van de fabrikant van het afgewerkt product " en dat in § 7, eerste lid de woorden " geregistreerd in België " vervangen worden door de woorden " vergund in België hetzij door de Minister of zijn afgevaardigde hetzij door de Europese Commissie " en in het zevende lid de woorden " de Minister " vervangen worden door de woorden " de Minister of zijn afgevaardigde ", met uitzondering van artikel 26, met dien verstande dat de woorden " Algemene Farmaceutische Inspectie-Administratief Centrum-Vesaliusgebouw-1010 Brussel " vervangen worden door de woorden " Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten-Victor Hortaplein 40, bus 10-1060 Brussel " en met uitzondering van artikel 28bis, § 3, derde en vierde lid;
Het artikel 14 van het koninklijk besluit van 23 juni 1999 tot wijziging van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, blijft van toepassing;
4°) Het koninklijk besluit van 12 maart 1985 betreffende de normen en voorschriften van toepassing op proeven inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 6 juli 1987, 25 september 1992, 20 oktober 1994 en 7 november 2000;
5°) Het koninklijk besluit van 29 november 1995 houdende verbod van de aflevering van geneesmiddelen bestemd voor voedselproducerende dieren en die bepaalde farmacologisch werkzame substanties bevatten, gewijzigd bij het koninklijk besluit van 24 augustus 2001;
6°) Het koninklijk besluit van 29 juni 1999 tot vaststelling van de voorwaarden voor het voorschrijven van geneesmiddelen door de dierenarts;
7°) Het koninklijk besluit van 29 juni 1999 tot vaststelling van de voorwaarden voor de aflevering van diergeneesmiddelen;
8°) Het koninklijk besluit van 29 juni 1999 dat de voorwaarden en de modaliteiten van de invoer en van het in bezit hebben van bepaalde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik reglementeert, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 10 augustus 2005 en 2 juli 2006;
9°) Het ministerieel besluit van (15 februari 1993) betreffende de controle en de wijze van distributie van bepaalde geneesmiddelen, gewijzigd bij het koninklijk besluit van 11 juli 2003 en het ministerieel besluit van 19 februari 2006; <Erratum, zie B.St. 19-06-2007, p. 33503>
10°) Het ministerieel besluit van 17 oktober 1995 tot uitvoering van artikel 20, 12° van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen.
Overgangsbepalingen.
Art.265. Voor de VHB's of registraties toegekend voor de inwerkingtreding van dit besluit dient de aanvraag tot hernieuwing zoals bedoeld in artikel 37 van Titel II van Deel I en artikel 172 van Titel II van Deel II slechts ingediend te worden drie maand voor het verstrijken van de geldigheid ervan. Deze maatregel is van toepassing tot 6 maanden na de inwerkingtreding van dit besluit.
Art.266. Voor de VHB's of registraties toegekend vóór de inwerkingtreding van dit besluit of waarvoor een aanvraag werd ingediend voor 26 mei 2006 en waarover nog geen beslissing werd genomen door de Minister of zijn afgevaardigde op het moment van de inwerkingtreding van dit besluit, moet ten laatste binnen de vijf jaar na de inwerkingtreding van dit besluit voldaan worden aan de bepalingen van de artikelen 6 en 7 van Titel II van Deel I, de artikelen 53, §§ 2 en 3, en 55 van Titel III van Deel I, artikel 147 van Titel II van Deel II en artikel 182 van Titel III van Deel II. Echter, indien een wijziging van de voorwaarden van de VHB met betrekking tot de bepalingen van bovengenoemde artikelen wordt aangevraagd in het kader van de procedure bedoeld in artikel 33, § 2, van Titel II van Deel I en in artikel 168, § 2 van Titel II van Deel II en waarvoor de Belgische Staat wordt verzocht op te treden als referentielidstaat, moet bij die aanvraag de conformiteit met de bepalingen van die artikelen, aangetoond worden.
Art.267. De houders van een vergunning voor antiseptica en de ontsmettingsstoffen die op basis van artikel 3, § 1, 7°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen zijn goedgekeurd bij de inwerkingtreding van dit besluit, moeten ten laatste op 1 maart 2007 een aanvraag tot VHB indienen overeenkomstig dit besluit. Voor zover een aanvraag tot VHB op die datum werd ingediend, kunnen de geneesmiddelen die antiseptica en ontsmettingsstoffen bevatten en die werden goedgekeurd op basis van artikel 3, § 1, 7°, van bovenvermeld koninklijk besluit van 6 juni 1960 in de handel blijven totdat een beslissing werd genomen over de aanvraag tot VHB.
Art.268. Voor de VHB's of registraties toegekend voor de inwerkingtreding van dit besluit die nog niet het voorwerp hebben uitgemaakt van een hernieuwing voor die datum en waarvoor geen afwijking van de periodiciteit voor de veiligheidsverslagen werd toegekend, kunnen de periodieke veiligheidsverslagen, behoudens op verzoek van de Minister of zijn afgevaardigde, tot de eerstvolgende hernieuwing van de VHB of registratie blijven worden ingediend overeenkomstig het volgende schema : de eerste twee jaar na de verlening van de VHB of registratie om de zes maanden, de volgende twee jaar om het jaar en bij de hernieuwing.
Voor de VHB's of registraties toegekend voor de inwerkingtreding van dit besluit die reeds het voorwerp hebben uitgemaakt van een hernieuwing voor die datum of die nog niet het voorwerp hebben uitgemaakt van een hernieuwing voor die datum maar waarvoor, ingevolge een afwijking bekomen door de houder van de VHB of registratie voor de inwerkingtreding van dit besluit, het eerste periodiek veiligheidsverslag slechts moest ingediend worden bij de hernieuwing, moet een periodiek veiligheidsverslag worden ingediend ten laatste drie jaar na de inwerkingtreding van dit besluit, eventueel in het kader van de aanvraag tot vijfjaarlijkse hernieuwing.
Art.269. De houders van een VHB of registratie verleend overeenkomstig artikel 1 van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, dienen drie maand na de inwerkingtreding van dit besluit te melden of het geneesmiddel effectief in de handel wordt gebracht.
Art.270. De houders van een vergunning voor de fabricage verleend op basis van artikel 2 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen alsook de aanvragers van dergelijke vergunning waarover nog geen beslissing werd genomen door de Minister of zijn afgevaardigde op het moment van de inwerkingtreding van dit besluit, moeten ten laatste binnen de vijf jaar na de inwerkingtreding van dit besluit voldoen aan de bepalingen van artikel 80 Titel VI van Deel I en van artikel 207 van Titel VI van Deel II voor wat betreft de actieve substanties die als grondstof worden gebruikt. Echter, indien een wijziging van de voorwaarden van de VHB met betrekking tot de wijziging van de fabrikant wordt aangevraagd in het kader van de procedure bedoeld in artikel 33, § 2, van Titel II van Deel I en in artikel 168, § 2, van Titel II van Deel II en waarvoor de Belgische Staat wordt verzocht op te treden als referentielidstaat, moet bij die aanvraag de conformiteit met die bepalingen van de artikelen 80 en 207 voor wat betreft de actieve substanties die als grondstof worden gebruikt, aangetoond worden.
Art.271.De houders van een vergunning voor groothandel bedoeld in Titel VII van Deel I moeten [1 op [2 9 februari 2019]2]1 de bepalingen van de artikelen 94, 7), en 99 van Titel VII van Deel I naleven voor wat betreft de vermelding van het partijnummer in de registers, [1 voor wat betreft de leveringen aan personen gemachtigd geneesmiddelen af te leveren aan het publiek]1.
----------
(1)<KB 2013-09-19/05, art. 16, 006; Inwerkingtreding : 01-01-2007>
(2)<KB 2019-02-03/02, art. 8, 013; Inwerkingtreding : 09-02-2019>
Art.272. De houders van een vergunning verleend op basis van artikel 4 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen die zowel geneesmiddelen voor menselijk gebruik als geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik verdelen, moeten ten laatste binnen de twee jaar na de inwerkingtreding van dit besluit deze vergunning laten aanpassen met het oog op de onderscheiden toepassing van de bepalingen van Titel VII van Deel I en Titel VII van Deel II.
Art.273. Artikel 122, § 1, derde streepje, treedt in werking 1 jaar na de inwerkingtreding van dit besluit.
Art.274. De apothekers die voor de inwerkingtreding van dit besluit aan een stage zijn begonnen zoals voorzien in artikel 12, § 1, 3°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, kunnen, na het verwerven van de vereiste ervaring, worden ingeschreven op de lijst voorzien in artikel 84, § 1, van Titel VI van Deel I of in artikel 211, § 1 van Titel VI van Deel II overeenkomstig de bepalingen van die artikelen.
Art.275.[1 § 1.]1 De houders van een registratie voor traditionele kruidengeneesmiddelen bedoeld in Afdeling II, Hoofdstuk VI, Titel II van Deel I verleend op basis van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen moeten ten laatste op 30 april 2011 een aanvraag tot registratie of VHB indienen overeenkomstig dit besluit.
[1 § 2. Wat betreft de traditionele kruidengeneesmiddelen bedoeld in Afdeling II, Hoofdstuk VI, Titel II van Deel I, die op 30 april 2004 in de handel waren en waarvoor geen registratie werd toegekend op basis van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, moeten de verantwoordelijken voor het in de handel brengen uiterlijk op 1 januari 2010 een aanvraag tot registratie indienen overeenkomstig de wet en dit besluit.
Traditionele kruidengeneesmiddelen bedoeld in het eerste lid waarvoor geen aanvraag tot registratie wordt ingediend overeenkomstig de wet en dit besluit, moeten uit de handel worden genomen tegen uiterlijk 1 mei 2011.
De verantwoordelijke voor het in de handel brengen van geneesmiddelen bedoeld in het eerste lid, notificeert de lijst van deze geneesmiddelen aan de Eenheid Homeopathie en Fytotherapie van het FAGG en overeenkomstig het bij het FAGG beschikbare formaat, en geeft aan voor welke geneesmiddelen hij een aanvraag tot registratie wil indienen overeenkomstig de wet en dit besluit. Elke wijziging van de genotificeerde gegevens moet onmiddellijk worden meegedeeld aan de Eenheid Homeopathie en Fytotherapie van het FAGG.
De verantwoordelijke voor het in de handel brengen voegt bij de notificatie, een gedagtekende en ondertekende verklaring waarin hij zich ertoe verbindt te beschikken over een geschikt opsporingssysteem en een procedure om traditionele kruidengeneesmiddelen die in de handel zijn, terug te roepen.
De notificatie laat de gemeenrechtelijke aansprakelijkheid van de fabrikant en, in voorkomend geval, van de verantwoordelijke voor het in de handel brengen van traditionele kruidengeneesmiddelen onverlet.]1
----------
(1)<KB 2009-06-28/19, art. 1, 002; Inwerkingtreding : 24-07-2009>
Art.276. De uitvoer van geneesmiddelen bedoeld in artikel 120, § 2, van Titel IX van Deel I waarvoor bij de inwerkingtreding van dit besluit een declaratie werd verleend of aangevraagd op basis van artikel 3, § 1, 7°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, is toegestaan zolang de declaratie verleend op basis van artikel 3, § 1, 7°, van bovenvermeld koninklijk besluit van 6 juni 1960 geldig is. Voor zover de houder van de declaratie verklaart binnen de 5 jaar na de inwerkingtreding van dit besluit een aanvraag tot vergunning, prekwalificatie of advies zoals bedoeld in artikel 120, § 2, van Titel IX van Deel I in te dienen, kan de declaratie verlengd worden tot die datum. Voor zover een aanvraag tot vergunning, prekwalificatie of advies zoals bedoeld in artikel 120, § 2, van dit besluit binnen de 5 jaar na de inwerkingtreding van dit besluit werd ingediend, kunnen de geneesmiddelen waarvoor een declaratie werd verleend op basis van artikel 3, § 1, 7°, van bovenvermeld koninklijk besluit van 6 juni 1960 of die werd verlengd op basis van dit artikel worden uitgevoerd totdat een beslissing werd genomen over de aanvraag tot vergunning, prekwalificatie of advies.
Art.277. De houders van een vergunning voor geneesmiddelen die op basis van artikel 3, § 1, 7°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen zijn goedgekeurd bij de inwerkingtreding van dit besluit, moeten ten laatste binnen 1 jaar na de inwerkingtreding van dit besluit een aanvraag tot VHB indienen overeenkomstig dit besluit. Voor zover een aanvraag tot VHB op die datum werd ingediend, kunnen de geneesmiddelen die werden goedgekeurd op basis van artikel 3, § 1, 7°, van bovenvermeld koninklijk besluit van 6 juni 1960 in de handel blijven totdat een beslissing werd genomen over de aanvraag tot VHB. Indien de houder van de vergunning binnen hoger vermelde termijn geen aanvraag tot VHB heeft ingediend, wordt de vergunning verleend op basis van artikel 3, § 1, 7°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen van rechtswege ingetrokken. De houder van de vergunning is verplicht het geneesmiddel binnen de zes maand uit de handel te nemen.
Art.278. De personen erkend als verantwoordelijke voor de geneesmiddelenbewaking van geneesmiddelen op basis van de artikelen 28sexies, § 3, en 28septies, § 3, van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, blijven erkend als verantwoordelijke voor de geneesmiddelenbewaking van geneesmiddelen voor de toepassing van de bepalingen van Titel V van Deel I en van Titel V van Deel II.
Art.279. De personen erkend als bevoegde persoon inzake fabricage en invoer van geneesmiddelen op basis van artikel 15 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, blijven erkend als bevoegde persoon inzake fabricage en invoer van geneesmiddelen voor de toepassing van de bepalingen van Titel VI van Deel I en van Titel VI van Deel II.
Art.280. § 1. De voorzitter, ondervoorzitter en de andere leden benoemd in de artikelen 1 en 2 van het koninklijk besluit van 22 oktober 2002 houdende benoeming van de leden van de Geneesmiddelencommissie worden bevestigd in hun benoeming als voorzitter, ondervoorzitter en andere leden van de Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, CGH, bedoeld in artikel 122, § 1, eerste streepje, van Titel X van Deel I tot ten laatste 1 november 2008.
§ 2. De voorzitter, ondervoorzitter en de andere leden benoemd in de artikelen 3 en 4 van het koninklijk besluit van 22 oktober 2002 houdende benoeming van de leden van de Geneesmiddelencommissie worden bevestigd in hun benoeming als voorzitter, ondervoorzitter en andere leden van de Commissie voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, CGV, bedoeld in artikel 247 van Titel X van Deel II tot ten laatste 1 november 2008.
Art.281. De leden benoemd in het koninklijk besluit van 23 oktober 2001 tot benoeming van de leden van de Commissie voor Homeopatische Geneesmiddelen worden bevestigd in hun benoeming als leden van de Commissie voor homeopatische geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik, HCG, bedoeld in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van Deel I tot ten laatste 1 januari 2008.
Art.282. De voorzitter, plaatsvervangend voorzitter en de afgevaardigde van de Directeur-generaal van het DG Geneesmiddelen benoemd in het koninklijk besluit van 27 februari 2003 houdende benoemingen bij de commissie van advies bedoeld bij artikel 6 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen worden bevestigd in hun benoeming als voorzitter, plaatsvervangend voorzitter en afgevaardigde van de administrateur-generaal van het FAGG van de Commissie voor Advies bedoeld in artikel 122, § 2 van Titel X van Deel I tot laatste 1 januari 2008.
De werkende en de plaatsvervangende leden benoemd in het ministerieel besluit van 17 maart 2003 houdende benoemingen bij de commissie van advies bedoeld bij artikel 6 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen worden bevestigd in hun benoeming als werkende en plaatsvervangende leden van de Commissie voor Advies bedoeld in artikel 122, § 2, van Titel X van Deel I tot ten laatste 1 januari 2008.
Art.283. De presentiegelden voor de leden van de Commissies bedoeld in de artikelen 122 en 247 blijven bepaald volgens het tarief en onder de voorwaarden bepaald voor de leden van de Vaste Commissies van het Ministerie van Volksgezondheid en van het Gezin zolang geen uitvoering werd gegeven aan de bepalingen van de artikelen 135, eerste lid, 3, en 257, eerste lid, 3.
Art.284. Dit besluit treedt in werking op 1 januari 2007.
Art.285. Onze Minister van Volksgezondheid is belast met de uitvoering van dit besluit.
BIJLAGEN.
Art. N1. Bijlage I. ANALYTISCHE, FARMACOLOGISCH-TOXICOLOGISCHE EN KLINISCHE NORMEN EN PROTOCOLLEN VOOR DE CONTROLE VAN GENEESMIDDELEN.
INHOUDSOPGAVE.
Inleiding en algemene beginselen.
Deel 1 : Eisen voor gestandaardiseerde dossiers van VHB's.
1Module 1 : Administratieve informatie.
1.1. Inhoudsopgave.
1.2. Aanvraagformulier.
1.3. SKP, etikettering en bijsluiter.
1.3.1. SKP.
1.3.2. Etikettering en bijsluiter.
1.3.3. Model en monsters.
1.3.4. SKP's die al in de Lidstaten zijn goedgekeurd.
1.4. Informatie over deskundigen.
1.5. Specifieke eisen voor andere soorten aanvragen.
1.6. Milieurisicobeoordeling.
2. Module 2 : Samenvattingen.
2.1. Algemene Inhoudsopgave.
2.2. Inleiding.
2.3. Algemene samenvatting betreffende de kwaliteit.
2.4. Niet-klinisch overzicht.
2.5. Klinisch overzicht.
2.6. Niet-klinische samenvatting.
2.7. Klinische samenvatting.
3. Module 3 : Chemische, farmaceutische en biologische informatie over geneesmiddelen die chemische en/of biologische actieve substanties bevatten.
3.1. Vorm en indeling.
3.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen.
3.2.1. Actieve substanties.
3.2.1.1. Algemene informatie en informatie over de grondstoffen en basismaterialen.
3.2.1.2. Fabricageprocédé van de actieve substantie(s).
3.2.1.3. Typering van de actieve substanties.
3.2.1.4. Controle van de actieve substanties.
3.2.1.5. Referentienormen of- materialen.
3.2.1.6. Verpakking en sluitsysteem van de actieve substantie.
3.2.1.7. Houdbaarheid van de actieve substanties.
3.2.2. Eindproduct.
3.2.2.1. Beschrijving en samenstelling van het eindproduct.
3.2.2.2. Farmaceutische ontwikkeling.
3.2.2.3. Fabricageprocédé van het eindproduct.
3.2.2.4. Controle van de excipiënten.
3.2.2.5. Controle van het eindproduct.
3.2.2.6. Referentienormen of -materialen.
3.2.2.7. Verpakking en sluitsysteem van het eindproduct.
3.2.2.8. Houdbaarheid van het eindproduct.
4. Module 4 : Verslagen van niet-klinische proeven.
4.1. Vorm en indeling.
4.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen.
4.2.1. Farmacologie.
4.2.2. Farmacokinetiek.
4.2.3. Toxicologie.
5. Module 5 : Verslagen van klinische proeven.
5.1. Vorm en indeling.
5.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen.
5.2.1. Biofarmaceutische proeven.
5.2.2. Farmacokinetisch relevante proeven waarbij menselijk biologisch materiaal is gebruikt.
5.2.3. Farmacokinetische proeven bij mensen.
5.2.4. Farmacodynamische proeven bij mensen.
5.2.5. Proeven naar werkzaamheid en veiligheid.
5.2.5.1. Klinische proeven met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag vermelde indicatie.
5.2.5.2. Klinische proeven zonder controlegroep, analyses van gegevens van meer dan een onderzoek en overige klinische proeven.
5.2.6. Ervaringen na het in de handel brengen.
5.2.7. Statussen en lijsten van individuele patiënten.
Deel II : Specifieke dossiers en eisen voor VHB's.
1. Langdurig gebruik in de medische praktijk.
2. In wezen gelijkwaardige geneesmiddelen.
3. Aanvullende gegevens die in bijzondere situaties vereist zijn.
4. Gelijkwaardige biologische geneesmiddelen.
5. Combinatiegeneesmiddelen.
6. Documentatie voor aanvragen in uitzonderlijke omstandigheden.
7. Gemengde aanvragen.
Deel III : Bijzondere geneesmiddelen.
1. Biologische geneesmiddelen.
1.1. Uit plasma bereide geneesmiddelen.
1.2. Vaccins.
2. Radiofarmaceutica en uitgangsstoffen.
2.1. Radiofarmaceutica.
2.2. Radiofarmaceutische uitgangsstoffen voor radioactieve labeling.
3. Homeopathische geneesmiddelen.
4. Kruidengeneesmiddelen.
5. Weesgeneesmiddelen.
Deel IV : Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie.
1. Geneesmiddelen voor gentherapie (met menselijke en xenogene cellen).
1.1. Diversiteit van geneesmiddelen voor gentherapie.
1.2. Specifieke eisen ten aanzien van module 3.
2. Geneesmiddelen voor somatische celtherapie (met menselijke en xenogene cellen).
3. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie (met menselijke en xenogene cellen) ten aanzien van de modules 4 en 5.
3.1. Module 4.
3.2. Module 5.
3.2.1. Humane farmacologische proeven en proeven naar werkzaamheid.
3.2.2. Veiligheid.
4. Specifieke verklaring over geneesmiddelen voor xenotransplantatie.
Art. 1N1. INLEIDING EN ALGEMENE BEGINSELEN.
(1) De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 5 van dit besluit bij een aanvraag tot VHB worden gevoegd, worden ingediend in overeenstemming met de in deze bijlage beschreven eisen en volgen de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ", deel 2B, Notice to applicants, hierna NTA genoemd, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD).
(2) De gegevens en bescheiden worden in vijf modules ingediend : module 1 bevat administratieve gegevens die specifiek zijn voor de Europese Gemeenschap, module 2 bevat kwalitatieve, niet-klinische en klinische samenvattingen, module 3 bevat chemische, farmaceutische en biologische informatie, module 4 bevat verslagen van niet-klinische proeven en module 5 bevat verslagen van klinische proeven. Deze indeling komt overeen met een gemeenschappelijk model voor alle ICH-regio's (Europese Gemeenschap, Verenigde Staten, Japan - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use). De vijf modules volgen strikt de vorm, de inhoud en de nummering die uitvoerig zijn beschreven in deel 2B van de bovengenoemde NTA.
(3) De CTD-indeling van de Europese Gemeenschap is van toepassing op alle soorten aanvragen tot VHB, ongeacht de toe te passen procedure (gecentraliseerde procedure, procedure inzake wederzijdse erkenning, gedecentraliseerde of nationale procedure) en ongeacht of het een volledige of een verkorte aanvraag betreft. Ook is de indeling van toepassing op alle soorten producten, met inbegrip van nieuwe chemische entiteiten (NCE's), radiofarmaceutica, plasmaderivaten, vaccins, kruidengeneesmiddelen enz.
(4) Bij de samenstelling van het dossier voor een aanvraag tot VHB houdt de aanvrager ook rekening met de wetenschappelijke richtsnoeren ten aanzien van de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van geneesmiddelen die door het CHMP zijn goedgekeurd en door het Europees Bureau zijn gepubliceerd en met de overige farmaceutische richtsnoeren van de NTA.
(5) Op het kwalitatieve deel van het dossier (de chemische, farmaceutische en biologische informatie) zijn alle monografieën, met inbegrip van de algemene monografieën, en de algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee van toepassing.
(6) Het fabricageprocédé moet voldoen aan de eisen van bijlage IV van dit besluit, inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen/Richtlijn 2003/94/EG van de Commissie van 8 oktober 2003 tot vaststelling van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor onderzoek voor menselijk gebruik, alsook aan de beginselen en richtsnoeren voor goede praktijken van produceren die de Europese Commissie in de NTA heeft gepubliceerd.
(7) Alle informatie die van belang is voor de beoordeling van het betrokken geneesmiddel wordt bij de aanvraag gevoegd, ongeacht of deze voor het geneesmiddel gunstig dan wel ongunstig is. In het bijzonder worden alle relevante bijzonderheden vermeld van alle onvolledige of gestaakte farmacologisch-toxicologische of klinische proeven of proeven met betrekking tot het geneesmiddel en/of van volledige proeven betreffende therapeutische indicaties waarop de aanvraag geen betrekking heeft.
(8) Alle in de Europese Gemeenschap uitgevoerde klinische proeven moeten voldoen aan de eisen van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon/Richtlijn 2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de Lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik. Buiten de Europese Gemeenschap uitgevoerde klinische proeven in verband met geneesmiddelen die bedoeld zijn om in de Europese Gemeenschap te worden gebruikt moeten, om bij de beoordeling van een aanvraag in aanmerking te worden genomen, ten aanzien van goede klinische praktijken en ethische beginselen zijn opgezet, uitgevoerd en beschreven op basis van beginselen die gelijkwaardig zijn aan de bepalingen van bovenvermelde wet van 7 mei 2004/bovenvermelde Richtlijn 2001/20/EG. Zij moeten bijvoorbeeld volgens de ethische beginselen van de Verklaring van Helsinki zijn uitgevoerd.
(9) Niet-klinische (farmacologisch-toxicologische) proeven moeten worden uitgevoerd overeenkomstig de bepalingen van het koninklijk besluit van 6 maart 2002 tot vaststelling van de beginselen van goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op de uitvoering ervan bij proeven op scheikundige stoffen/Richtlijn 2004/10/EG van het Europees Parlement en de Raad van 11 februari 2004 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake de toepassing van de beginselen van goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op de toepassing ervan voor tests op chemische stoffen en Richtlijn 2004/9/EG van het Europees Parlement en de Raad van 11 februari 2004 inzake de inspectie en de verificatie van de goede laboratoriumpraktijken (GLP).
(10) Alle dierproeven moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met de bepalingen van het koninklijk besluit van 14 november 1993 betreffende de bescherming van proefdieren/Richtlijn 86/609/EEG van de Raad van 24 november 1986 inzake de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de Lidstaten betreffende de bescherming van dieren die voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt.
(11) Om toezicht te houden op de verhouding van voordelen en risico's worden alle nieuwe, niet in de oorspronkelijke aanvraag opgenomen gegevens en alle gegevens over de geneesmiddelenbewaking aan het FAGG, BCGH verstrekt. Nadat een VHB is verleend, worden alle veranderingen van de gegevens in het dossier overeenkomstig de bepalingen van de artikelen 33 tot en met 36 van dit besluit/bovenvermelde Verordeningen (EG) Nr. 1084/2003 en (EG) Nr. 1085/2003 alsook overeenkomstig de eisen van deel 9 van de NTA aan het FAGG, BCGH of, indien van toepassing, aan het Europees Bureau meegedeeld.
Deze bijlage bestaat uit vier delen :
- deel I beschrijft de eisen ten aanzien van de vorm van de aanvraag, de SKP, de etikettering, de bijsluiter en de indeling voor standaardaanvragen (de modules 1 tot en met 5);
- deel II beschrijft de uitzonderingen voor " specifieke aanvragen ", dwz aanvragen betreffende langdurig gebruik in de medische praktijk, in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen, combinatiegeneesmiddelen, gelijkwaardige biologische geneesmiddelen, uitzonderlijke omstandigheden en gemengde aanvragen (gedeeltelijk bibliografisch en gedeeltelijk eigen onderzoek);
- deel III betreft " bijzondere eisen voor aanvragen " voor biologische geneesmiddelen (plasmabasisdossier; vaccinantigeenbasisdossier), radiofarmaceutica, homeopathische geneesmiddelen, kruidengeneesmiddelen en weesgeneesmiddelen;
- deel IV betreft " geneesmiddelen voor geavanceerde therapie " en bevat specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie (met gebruikmaking van een menselijk autoloog of allogeen systeem, of een xenogeen systeem) en voor geneesmiddelen voor celtherapie van zowel menselijke als dierlijke oorsprong, alsook voor geneesmiddelen voor xenogene transplantatie.
Art. 2N1.DEEL I : EISEN VOOR GESTANDAARDISEERDE DOSSIERS VAN VHB'S.
I. MODULE 1 : ADMINISTRATIEVE INFORMATIE.
1.1. Inhoudsopgave.
Er wordt een volledige inhoudsopgave opgenomen van de modules 1 tot en met 5 van het dossier voor een VHB.
1.2. Aanvraagformulier.
Van het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, worden de naam en de naam/namen van de actieve substantie(s) vermeld, alsook de farmaceutische vorm, de wijze van toediening, de dosering en de uiteindelijke aanbiedingsvorm, met inbegrip van de verpakking.
Verder worden de naam en het adres van de aanvrager vermeld, alsook de naam en het adres van de fabrikanten en van de locaties die betrokken zijn bij de verschillende fabricagefasen (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en) van de actieve substantie(s), alsook, in voorkomend geval, de naam en het adres van de invoerder.
De aanvrager vermeldt ook het soort aanvraag en welke monsters eventueel zijn verstrekt.
Bij de administratieve gegevens voegt de aanvrager kopieën van de vergunning voor de vervaardiging, zoals gedefinieerd in artikel 74 van dit besluit, alsmede een lijst van landen waar een vergunning is verleend, kopieën van alle SKP's gedefinieerd in artikel 7 van dit besluit, zoals die door de Lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.
Zoals op het aanvraagformulier is aangegeven, verstrekken de aanvragers onder meer bijzonderheden over het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, over de rechtsgrond van de aanvraag, over de voorgestelde houder van de VHB en de fabrikant(en), over de status van weesgeneesmiddelen, over wetenschappelijk advies en over pediatrische ontwikkelingsprogramma's.
1.3. SKP, etikettering en bijsluiter.
1.3.1. SKP.
De aanvrager stelt een SKP overeenkomstig artikel 7 van dit besluit voor.
1.3.2. Etikettering en bijsluiter.
De aanvrager stelt een tekst voor de etikettering van de primaire verpakking en de buitenverpakking, alsook voor de bijsluiter voor. Hierin worden alle verplichte elementen opgenomen die in de artikelen 53 en 55 van dit besluit voor de etikettering van geneesmiddelen en voor de bijsluiter zijn vermeld.
1.3.3. Model en monsters.
De aanvrager verstrekt monsters en/of modellen van de primaire verpakking, van de buitenverpakking, van de etikettering en van de bijsluiters voor het betrokken geneesmiddel.
1.3.4. SKP's die al in de Lidstaten zijn goedgekeurd.
Bij de administratieve gegevens van het aanvraagformulier voegt de aanvrager in voorkomend geval kopieën van alle SKP's overeenkomstig de artikelen 11 en 21 van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik, zoals die door de Lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.
1.4. Informatie over de deskundigen.
Overeenkomstig artikel 5, laatste lid, van dit besluit, moeten deskundigen uitvoerige verslagen verstrekken over hun bevindingen ten aanzien van de bescheiden en gegevens die het dossier voor een VHB vormen, en in het bijzonder ten aanzien van de modules 3, 4 en 5 (respectievelijk chemische, farmaceutische en biologische documentatie, niet-klinische documentatie en klinische documentatie). De deskundigen stellen de cruciale punten in verband met de kwaliteit van het geneesmiddel en het onderzoek dat bij mensen en dieren is uitgevoerd aan de orde, waarbij alle voor de beoordeling relevante gegevens worden vermeld.
Aan deze eisen wordt voldaan door een algemene samenvatting betreffende de kwaliteit, een niet-klinisch overzicht (gegevens van bij dieren uitgevoerd onderzoek) en een klinisch overzicht te verstrekken, die in module 2 van het dossier van de aanvraag worden gevoegd. In module 1 wordt een door de deskundigen ondertekende verklaring opgenomen en wordt beknopte informatie gegeven over hun diploma's, opleiding en werkervaring. De deskundigen moeten beschikken over passende technische kwalificaties of beroepskwalificaties. Beroepsmatige banden tussen de deskundige en de aanvrager moeten worden vermeld.
1.5. Specifieke eisen voor andere soorten aanvragen.
In deel II van deze bijlage zijn specifieke eisen voor andere soorten aanvragen opgenomen.
1.6. Milieurisicobeoordeling.
Indien van toepassing, bevatten aanvragen tot VHB's een risicobeoordelingsoverzicht waarin de mogelijke risico's voor het milieu als gevolg van het gebruik en/of de verwijdering van het geneesmiddel worden beoordeeld en worden voorstellen voor passende etiketteringsbepalingen gedaan. Ook wordt aandacht besteed aan het milieurisico dat verbonden is aan het vrijkomen van geneesmiddelen die genetisch gemodificeerde organismen (GGO's) bevatten of daaruit bestaan in de zin van het koninklijk besluit van 21 februari 2005 inzake de doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu/Richtlijn 2001/18/EG van het Europees Parlement en de Raad inzake de doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu en tot intrekking van Richtlijn 90/220/EEG van de Raad.
Informatie over het milieurisico wordt als aanhangsel bij module 1 gevoegd.
De informatie wordt overeenkomstig bovenvermeld besluit van 21 februari 2005/bovenvermelde Richtlijn 2001/18/EG weergegeven, waarbij rekening wordt gehouden met door de Commissie over de tenuitvoerlegging van die richtlijn gepubliceerde richtsnoeren.
De informatie bestaat uit :
- een inleiding;
- een kopie van elke schriftelijke toestemming om voor onderzoeks- en ontwikkelingsdoeleinden doelbewust GGO's in het milieu te introduceren, overeenkomstig deel B van bovenvermeld besluit van 21 februari 2005/bovenvermelde Richtlijn 2001/18/EG;
- de uit hoofde van de bijlagen II tot en met IV bij bovenvermeld besluit van 21 februari 2005/bovenvermelde Richtlijn 2001/18/EG vereiste informatie, met inbegrip van de detectie- en bepalingstechnieken en de unieke code van het GGO, plus alle aanvullende informatie over het GGO of het geneesmiddel die voor de beoordeling van het milieurisico van belang is;
- een milieurisicobeoordelingsrapport op grond van de in de bijlagen III en IV bij bovenvermeld besluit van 21 februari 2005/bovenvermelde Richtlijn 2001/18/EG genoemde informatie en overeenkomstig bijlage II bij bovenvermeld besluit van 21 februari 2005/bovenvermelde Richtlijn 2001/18/EG;
- een conclusie waarin, rekening houdend met de bovenstaande informatie en de milieurisicobeoordeling, een passende strategie voor risicobeheersing wordt voorgesteld met inbegrip van een plan voor toezicht na het in de handel brengen en bijzondere gegevens die in de SKP, de etikettering en de bijsluiter moeten worden opgenomen, voorzover relevant voor het GGO en voor het geneesmiddel;
- passende maatregelen om het publiek te informeren.
Tot slot worden een handtekening van de auteur met dagtekening, informatie over de diploma's, de opleiding en de werkervaring van de auteur en een verklaring over de band tussen de auteur en de aanvrager opgenomen.
II. MODULE 2 : SAMENVATTINGEN.
In deze module worden de in de modules 3, 4 en 5 van het dossier gepresenteerde chemische, farmaceutische en biologische gegevens, niet-klinische gegevens en klinische gegevens samengevat en worden de in artikel 5, laatste lid van dit besluit beschreven verslagen en overzichten opgenomen.
Cruciale punten worden aan de orde gesteld en geanalyseerd. Er worden feitelijke samenvattingen met tabellen gegeven. Deze verslagen bevatten verwijzingen naar de tabellen of de informatie in de uitgebreide documentatie van module 3 (chemische, farmaceutische en biologische documentatie), module 4 (niet-klinische documentatie) en module 5 (klinische documentatie).
De informatie in module 2 volgt de vorm, de inhoud en de nummering die in deel 2 van de NTA zijn beschreven. De overzichten en samenvattingen moeten voldoen aan de onderstaande basisbeginselen en eisen :
2.1. Algemene inhoudsopgave.
Module 2 bevat een inhoudsopgave van de wetenschappelijke documentatie die in de modules 2 tot en met 5 is opgenomen.
2.2. Inleiding.
Er wordt informatie gegeven over de farmacologische klasse, de werkingswijze en het voorgestelde klinische gebruik van het geneesmiddel waarvoor een VHB wordt aangevraagd.
2.3. Algemene samenvatting betreffende de kwaliteit.
In deze samenvatting wordt een overzicht gegeven van de chemische, farmaceutische en biologische informatie.
Belangrijke cruciale parameters en aangelegenheden in verband met kwalitatieve aspecten worden benadrukt en indien van de toepasselijke richtsnoeren is afgeweken, wordt dit gemotiveerd. Dit document volgt het onderzoeksterrein en de hoofdlijnen van de desbetreffende gedetailleerde gegevens van module 3.
2.4. Niet-klinisch overzicht.
Er wordt een geïntegreerde en kritische beoordeling van de niet-klinische evaluatie van het geneesmiddel bij dieren/in vitro gegeven. Ook worden de controlestrategie en de afwijkingen van de toepasselijke richtsnoeren besproken en gemotiveerd.
Behalve bij biologische geneesmiddelen, wordt een beoordeling van de onzuiverheden en afbraakproducten met hun potentiële farmacologische en toxicologische effecten gegeven. Besproken wordt wat de gevolgen kunnen zijn van verschillen in chiraliteit, chemische vorm en onzuiverheidsprofielen tussen de bij het niet-klinische onderzoek gebruikte stof en het product dat in de handel wordt gebracht.
Bij biologische geneesmiddelen wordt beoordeeld in hoeverre het bij het niet-klinische en het klinische onderzoek gebruikte materiaal en het geneesmiddel dat in de handel wordt gebracht vergelijkbaar zijn.
Van nieuwe excipiënten wordt een specifieke veiligheidsbeoordeling gemaakt.
De met niet-klinisch onderzoek aangetoonde kenmerken van het geneesmiddel worden gedefinieerd en besproken wordt wat de gevolgen zijn van de bevindingen voor de veiligheid van het geneesmiddel voor het beoogde klinische gebruik bij mensen.
2.5. Klinisch overzicht.
Het klinische overzicht geeft een kritische analyse van de klinische gegevens die in de klinische samenvatting en in module 5 zijn opgenomen. Er wordt ingegaan op de aanpak van de klinische ontwikkeling van het geneesmiddel, inclusief kritische opzet van het onderzoek, op beslissingen in verband met het onderzoek en op de onderzoeksresultaten.
Er wordt een beknopt overzicht gegeven van de klinische bevindingen, inclusief belangrijke beperkingen en een beoordeling van de voordelen en risico's op basis van de conclusies van het klinische onderzoek. Er wordt een interpretatie gegeven van de wijze waarop de bevindingen ten aanzien van de werkzaamheid en veiligheid de voorgestelde dosis- en doelgroepaanduidingen ondersteunen, alsook een beoordeling van de wijze waarop de SKP en andere methodes de voordelen optimaliseren en de risico's beheersen.
Vraagstukken in verband met de werkzaamheid of veiligheid die zich bij de ontwikkeling hebben voorgedaan en onopgeloste vraagstukken worden uiteengezet.
2.6. Niet-klinische samenvatting.
De resultaten van de bij dieren/in vitro uitgevoerde farmacologische, farmacokinetische en toxicologische proeven worden als feitelijke uitgeschreven samenvattingen en in tabelvorm in de volgende volgorde weergegeven :
- inleiding;
- farmacologische samenvatting (uitgeschreven);
- farmacologische samenvatting (tabel);
- farmacokinetische samenvatting (uitgeschreven);
- farmacokinetische samenvatting (tabel);
- toxicologische samenvatting (uitgeschreven);
- toxicologische samenvatting (tabel).
2.7. Klinische samenvatting.
Er wordt een gedetailleerde, feitelijke samenvatting gegeven van de in module 5 opgenomen klinische informatie over het geneesmiddel. De resultaten van alle biofarmaceutische proeven, van klinische farmacologische proeven en van klinische proeven naar de werkzaamheid en de veiligheid worden erin opgenomen. Een synopsis van de afzonderlijke proeven is vereist.
De samengevatte klinische informatie wordt in de volgende volgorde weergegeven :
- samenvatting van het biofarmaceutische onderzoek en de betrokken analysemethoden;
- samenvatting van de klinische farmacologische proeven;
- samenvatting van de klinische proeven naar de werkzaamheid;
- samenvatting van de klinische proeven naar de veiligheid;
- synopsissen van de afzonderlijke proeven.
III. MODULE 3 : CHEMISCHE, FARMACEUTISCHE EN BIOLOGISCHE INFORMATIE OVER GENEESMIDDELEN DIE CHEMISCHE EN/OF BIOLOGISCHE ACTIEVE SUBSTANTIES BEVATTEN.
3.1. Vorm en indeling.
De algemene structuur van module 3 is als volgt :
- inhoudsopgave;
- gegevens;
- actieve substantie;
algemene informatie :
- nomenclatuur;
- structuur;
- algemene eigenschappen;
fabricage :
- fabrikant(en);
- beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking;
- controle van materialen;
- controle van cruciale stappen en tussenproducten;
- procesvalidatie en/of -evaluatie;
- ontwikkeling van het fabricageprocédé;
typering :
- opheldering van de structuur en van andere kenmerken;
- verontreinigingen;
controle van de actieve substantie :
- specificatie;
- analyseprocedures;
- validatie van analyseprocedures;
- analyses van fabricagepartijen;
- motivering van specificatie;
referentienormen of -materialen;
sluitsysteem van de verpakking;
houdbaarheid :
- samenvatting en conclusies over de houdbaarheid;
- houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsverbintenis;
- gegevens over de houdbaarheid;
- eindproduct :
beschrijving en samenstelling van het geneesmiddel;
farmaceutische ontwikkeling :
- bestanddelen van het geneesmiddel :
- actieve substantie;
- excipiënten;
- geneesmiddel :
- ontwikkeling van de formulering;
- overmaten;
- fysisch-chemische en biologische kenmerken;
- ontwikkeling van het fabricageprocédé;
- sluitsysteem van de verpakking;
- microbiologische eigenschappen;
- verenigbaarheid;
fabricage :
- fabrikant(en);
- formule van fabricagepartij;
- beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking;
- controle van cruciale stappen en tussenproducten;
- procesvalidatie en/of -evaluatie;
controle van de excipiënten :
- specificaties;
- analyseprocedures;
- validatie van analyseprocedures;
- motivering van specificaties;
- excipiënten van menselijke of dierlijke oorsprong;
- nieuwe excipiënten;
controle van eindproduct :
- specificatie(s);
- analyseprocedures;
- validatie van analyseprocedures;
- analyses van fabricagepartijen;
- typering van verontreinigingen;
- motivering van specificatie(s);
referentienormen of -materialen;
sluitsysteem van de verpakking;
houdbaarheid :
- samenvatting en conclusie over de houdbaarheid;
- houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsverbintenis;
- gegevens over de houdbaarheid;
- aanhangsels :
- faciliteiten en uitrusting (uitsluitend voor biologische geneesmiddelen);
- veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal;
- excipiënten;
- aanvullende informatie Europese Gemeenschap :
- procesvalidatieschema voor het geneesmiddel;
- medische instrumenten;
- geschiktheidscertificaat of -certificaten;
-geneesmiddelen die materialen van dierlijke en/of menselijke oorsprong bevatten of in het fabricageprocédé waarvan deze worden gebruikt (TSE-procedure);
- literatuurverwijzingen.
3.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen.
(1) De te verstrekken chemische, farmaceutische en biologische gegevens bevatten voor de actieve substantie(s) en voor het eindproduct alle relevante informatie over de ontwikkeling, het fabricageprocédé, de typering en kenmerken, de verrichtingen en eisen betreffende de kwaliteitscontrole en de houdbaarheid, en bevatten een beschrijving van de samenstelling en de aanbiedingsvorm van het eindproduct.
(2) Er worden twee belangrijke informatiereeksen verstrekt, de ene betreffende de actieve substantie(s) en de andere betreffende het eindproduct.
(3) In deze module wordt bovendien uitvoerige informatie gegeven over de grondstoffen en basismaterialen die bij de verrichtingen voor de vervaardiging van de actieve substantie(s) worden gebruikt en over de excipiënten die in de formulering van het eindproduct zijn opgenomen.
(4) Alle procedures en methoden die worden toegepast om de actieve substantie en het eindproduct te vervaardigen en te controleren worden uitvoerig genoeg beschreven om bij op verzoek van het FAGG uitgevoerde controles te kunnen worden herhaald. Alle onderzoeksprocedures zijn in overeenstemming met de stand van de wetenschappelijke vooruitgang op dat moment en zijn gevalideerd. Er worden resultaten van validatieonderzoek verstrekt. Indien de onderzoeksprocedures in de Europese Farmacopee zijn opgenomen, wordt deze beschrijving vervangen door een passende gedetailleerde verwijzing naar een of meer monografieën en algemene hoofdstukken.
(5) De monografieën van de Europese Farmacopee zijn toepasselijk voor alle daarin voorkomende substanties, preparaten en farmaceutische vormen. Voor de overige substanties kunnen andere farmacopees of monografieën goedgekeurd worden. Indien echter een materiaal in de Europese Farmacopee of in een andere goedgekeurde farmacopee is bereid volgens een methode die verontreinigingen kan achterlaten die in de monografie van de farmacopee niet worden gecontroleerd, moeten deze verontreinigingen en hun maximale tolerantiewaarden worden vermeld en moet een geschikte testprocedure worden beschreven. In gevallen waarin een specificatie in een monografie van de Europese Farmacopee of in een andere goedgekeurde farmacopee ontoereikend zou kunnen zijn om de kwaliteit van de stof te garanderen, kan het FAGG adequatere specificaties van de houder van de VHB verlangen. Het FAGG brengt de voor de farmacopee in kwestie verantwoordelijke instanties op de hoogte. De houder van de VHB verstrekt de instanties van die farmacopee de bijzonderheden van de aangewezen ontoereikendheid alsmede de aangebrachte aanvullende specificaties. Indien de analyseprocedures in de Europese Farmacopee zijn opgenomen, wordt deze beschrijving in elke relevante rubriek vervangen door een passende gedetailleerde verwijzing naar een of meer monografieën en algemene hoofdstukken.
(6) Indien grondstoffen en basismaterialen, een of meer actieve substanties of een of meer excipiënten noch in de Europese Farmacopee noch in een andere goedgekeurde farmacopee worden beschreven, kan worden aanvaard dat de monografie van een officiële farmacopee van een derde land wordt gevolgd. In dat geval legt de aanvrager een kopie van de monografie over, vergezeld van de validatie van de analyseprocedures in de monografie en, indien van toepassing, van een vertaling.
(7) Indien over de actieve substantie en/of een basismateriaal en grondstof of een of meer excipiënten een monografie van de Europese Farmacopee is opgesteld, kan de aanvrager een geschiktheidscertificaat aanvragen dat, indien het door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit wordt verleend, in de desbetreffende rubriek van deze module wordt opgenomen. Deze goedkeuringscertificaten inzake de monografie van de Europese Farmacopee worden geacht de relevante gegevens van de in deze module beschreven corresponderende rubrieken te vervangen. De fabrikant geeft de aanvrager schriftelijk de verzekering dat het fabricageprocédé niet is gewijzigd sinds het verlenen van het goedkeuringscertificaat door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit.
(8) Voor een duidelijk omschreven actieve substantie kan de fabrikant van de actieve substantie of de aanvrager ervoor zorgen dat de fabrikant van de actieve substantie :
i) een gedetailleerde beschrijving van het fabricageprocédé;
ii) de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage en;
iii) de procesvalidatie;
als basisdossier actieve substantie rechtstreeks, in een afzonderlijk document aan het FAGG zendt. In dat geval verstrekt de fabrikant de aanvrager alle gegevens die laatstgenoemde nodig kan hebben om de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich te nemen. De fabrikant bevestigt de aanvrager schriftelijk dat hij waarborgt dat de verschillende fabricagepartijen een constante samenstelling zullen hebben en dat hij het fabricageprocédé of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen. Documenten en gegevens ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke verandering worden aan het FAGG verstrekt; deze documenten en gegevens worden ook aan de aanvrager verstrekt wanneer zij het open gedeelte van het basisdossier betreffen.
(9) Specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën (materiaal afkomstig van herkauwers) : bij elke stap van het fabricageprocédé toont de aanvrager aan dat het gebruikte materiaal in overeenstemming is met de door de Europese Commissie in het Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de aanpassingen ervan. Dat aan genoemde richtsnoeren wordt voldaan, kan worden aangetoond door (bij voorkeur) een door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit verleend geschiktheidscertificaat inzake de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee te verstrekken of door wetenschappelijke gegevens te verstrekken die dit bewijzen.
(10) Voor vreemd materiaal wordt informatie verstrekt waarin het risico van de potentiële besmetting met vreemd materiaal wordt beoordeeld, ongeacht of dit niet-viraal of viraal is, overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren en de desbetreffende algemene monografie en het algemene hoofdstuk van de Europese Farmacopee.
(11) Bijzondere apparatuur die mogelijkerwijs in een fase van het fabricageprocédé en bij de controleverrichtingen voor het geneesmiddel wordt gebruikt, wordt voldoende nauwkeurig beschreven.
(12) [1 Wanneer, bij toepassing van artikel 1, paragraaf 8, of van artikel 1, paragraaf 9, tweede lid van Verordening (EU) 2017/745 van het Europees Parlement en van de Raad, een product geregeld wordt door dit besluit, bevat het aanvraagdossier van een vergunning voor het in de handel brengen, voor zover deze beschikbaar zijn, de resultaten van de beoordeling van de conformiteit van het hulpmiddelgedeelte met de desbetreffende algemene veiligheids- en prestatie-eisen van bijlage I bij die verordening, als vervat in de EU-conformiteitsverklaring van de fabrikant of het desbetreffende door een aangemelde instantie afgegeven certificaat dat de fabrikant in staat stelt de CE-markering op het medische hulpmiddel aan te brengen.
Wanneer het dossier de resultaten van de conformiteitsbeoordeling omvat en voor de conformiteitsbeoordeling van het hulpmiddel, indien separaat gebruikt, de betrokkenheid van een aangemelde instantie overeenkomstig Verordening (EU) 2017/745 is vereist, verzoekt de autoriteit de aanvrager een advies te verstrekken over de conformiteit van het hulpmiddelgedeelte met de desbetreffende algemene veiligheids- en prestatie-eisen van bijlage I bij die verordening, dat is uitgebracht door een aangemelde instantie die overeenkomstig die verordening voor het soort hulpmiddel in kwestie is aangewezen.]1
Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed :
3.2.1. Actieve substanties.
3.2.1.1. Algemene informatie en informatie over de grondstoffen en basismaterialen.
a) Er wordt informatie gegeven over de nomenclatuur van de actieve substantie, waaronder de aanbevolen algemene internationale benaming (International Non-proprietary Name, INN), de naam in de Europese Farmacopee (indien van belang) en de chemische naam of namen.
De structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de molecuulformule en de relatieve molecuulmassa worden vermeld. Voor biotechnologische geneesmiddelen worden in voorkomend geval de schematische aminozuursequentie en de relatieve molecuulmassa vermeld.
Er wordt een lijst verstrekt van de fysisch-chemische kenmerken en andere relevante kenmerken van de actieve substantie, met inbegrip van de biologische activiteit van biologische geneesmiddelen.
b) In deze bijlage worden onder " grondstoffen " verstaan alle materialen waaruit de actieve substantie wordt vervaardigd of geëxtraheerd.
Voor biologische geneesmiddelen worden onder " grondstoffen " verstaan alle substanties van biologische oorsprong, zoals micro-organismen, organen en weefsels van plantaardige of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed of plasma) van menselijke of dierlijke oorsprong, en biotechnologische celpreparaten (celsubstraten, ongeacht of zij recombinant zijn of niet, met inbegrip van primaire cellen).
Een biologisch geneesmiddel is een geneesmiddel waarvan de actieve substantie een biologische substantie is. Een biologische substantie is een substantie die geproduceerd wordt door of geëxtraheerd wordt uit een biologische bron en waarvan de typering en de bepaling van de kwaliteit alleen kan plaatsvinden aan de hand van een combinatie van fysisch-chemisch-biologische proeven, gecombineerd met het productieprocédé en de beheersing ervan. De volgende geneesmiddelen moeten als biologische geneesmiddelen worden beschouwd : immunologische geneesmiddelen en uit menselijk bloed of van menselijk plasma bereide geneesmiddelen, als gedefinieerd in 51 van dit besluit; geneesmiddelen waarop punt 1 van de bijlage bij bovenvermelde Verordening (EEG) nr. 726/2004 betrekking heeft; geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, als gedefinieerd in deel IV van deze bijlage.
Alle andere substanties die voor de vervaardiging of extractie van de actieve substantie(s) worden gebruikt maar waarvan deze actieve substanties niet rechtstreeks worden afgeleid, zoals reagentia, kweekmedia, serum van kalverfoetussen, additieven, buffers ten behoeve van chromatografie enz., worden " basismaterialen " genoemd.
3.2.1.2. Fabricageprocédé van de actieve substantie(s).
a) De beschrijving van het fabricageprocédé van de actieve substantie vormt de verplichting van de aanvrager voor de vervaardiging van de actieve substantie. Om het fabricageprocédé en de procesbewaking doeltreffend te beschrijven, wordt passende informatie verstrekt overeenkomstig de door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling gepubliceerde richtsnoeren.
b) Alle voor de vervaardiging van de actieve substanties benodigde materialen worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie gegeven over de kwaliteit en de controle van deze materialen. Ook wordt informatie gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde gebruik ervan.
De basismaterialen worden vermeld en hun kwaliteit en de controle erop wordt eveneens gedocumenteerd.
Van elke fabrikant, met inbegrip van loonfabrikanten, worden de naam, het adres en de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle bij de fabricage en de controles betrokken voorgestelde productielocaties en faciliteiten vermeld.
c) Voor biologische geneesmiddelen gelden de volgende aanvullende eisen :
De herkomst en de bewerking van de grondstoffen wordt beschreven en gedocumenteerd.
Met betrekking tot de specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën moet de aanvrager aantonen dat de actieve substantie in overeenstemming is met de door de Commissie in het Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de aanpassingen ervan.
Wanneer celbanken worden gebruikt, wordt aangetoond dat de celkarakteristieken bij de overgang naar het productieprocédé en daarna onveranderd zijn gebleven.
De entmaterialen, celbanken, serum- of plasmapools en andere materialen van biologische oorsprong en, indien mogelijk, de materialen waaruit deze zijn verkregen, worden onderzocht op vreemd materiaal.
Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is, mag het betrokken materiaal alleen worden gebruikt wanneer de verdere behandeling van het product de verwijdering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt; dit moet worden aangetoond.
Indien mogelijk vindt de productie van vaccins plaats met behulp van een zaailotsysteem en op basis van bekende celbanken. Voor bacteriële en virale vaccins worden de kenmerken van het infectieuze materiaal bij het entmateriaal aangetoond. Daarnaast wordt voor levende vaccins de stabiliteit van de verzwakkingskarakteristieken bij het entmateriaal aangetoond; als dit niet afdoende kan gebeuren, worden de verzwakkingskarakteristieken ook tijdens de productiefase aangetoond.
Voor uit menselijk bloed of uit menselijk plasma bereide geneesmiddelen worden de herkomst en de criteria en procedures voor verzameling, vervoer en bewaring van de grondstof overeenkomstig deel III van deze bijlage beschreven en gedocumenteerd.
De fabricagefaciliteiten en -uitrusting worden beschreven.
d) In voorkomend geval wordt informatie verstrekt over bij elke cruciale stap uitgevoerde controles en acceptatiecriteria, over de kwaliteit en de controle van tussenproducten en over procesvalidatie en/of beoordelingsonderzoeken.
e) Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is, mag het betrokken materiaal alleen worden gebruikt wanneer de verdere behandeling van het product de verwijdering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt; dit wordt aangetoond in de rubriek betreffende de virale veiligheidsbeoordeling.
f) De belangrijke wijzigingen van het fabricageprocédé tijdens de ontwikkeling en/of de vervaardiging op de fabricagelocatie van de actieve substantie worden beschreven en besproken.
3.2.1.3. Typering van de actieve substanties.
Er worden gegevens verstrekt waaruit de structuur en andere kenmerken van de actieve substantie(s) blijken.
Ook wordt de structuur van de actieve substantie(s) bevestigd op basis van fysisch-chemische en/of immunochemische en/of biologische methoden, en wordt informatie verstrekt over verontreinigingen.
3.2.1.4. Controle van de actieve substanties.
Er wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties die gebruikt worden voor de routinecontrole van de actieve substanties, alsook een motivering van de keuze voor deze specificaties, analysemethoden en hun validatie.
Ook worden de resultaten gegeven van controles van afzonderlijke partijen die tijdens de ontwikkeling zijn gefabriceerd.
3.2.1.5. Referentienormen of -materialen.
De referentiepreparaten en -normen worden gedetailleerd aangeduid en beschreven. In voorkomend geval wordt chemisch en biologisch referentiemateriaal van de Europese Farmacopee gebruikt.
3.2.1.6. Verpakking en sluitsysteem van de actieve substantie.
De verpakking en het sluitsysteem of de sluitsystemen worden beschreven, waarbij hun specificaties worden vermeld.
3.2.1.7. Houdbaarheid van de actieve substanties.
a) De soorten proeven die zijn uitgevoerd, de gebruikte protocollen en de onderzoeksresultaten worden samengevat.
b) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsonderzoeken, met inbegrip van informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn om de gegevens te verkrijgen en de validatie van deze procedures, worden in een passende vorm weergegeven.
c) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsverbintenis worden verstrekt.
3.2.2. Eindproduct.
3.2.2.1. Beschrijving en samenstelling van het eindproduct.
Het eindproduct en de samenstelling ervan worden beschreven. Deze informatie omvat een beschrijving van de farmaceutische vorm en samenstelling, met alle bestanddelen van het eindproduct, de hoeveelheden ervan per eenheid en de functie van de bestanddelen, van :
- de actieve substantie(s);
- het bestanddeel of de bestanddelen van de excipiënten, ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, conserveermiddelen, excipiënten, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaak- en geurstoffen enz.;
- de bestanddelen van het omhulsel van het geneesmiddel die met het middel worden ingenomen of anderszins aan de patiënt worden toegediend (harde capsules, zachte capsules, capsules voor rectale toediening, dragees, met films omhulde dragees enz.);
- deze gegevens worden aangevuld met alle relevante gegevens over het soort verpakking en, in voorkomend geval, over de wijze van sluiting, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden verstrekt.
Onder " algemeen gebruikelijke termen " ter aanduiding van de bestanddelen van geneesmiddelen worden, onverminderd de overige gegevens bedoeld in artikel 5, § 2, 3) van dit besluit verstaan :
- bij substanties die in de Europese Farmacopee of, indien dat niet het geval is, in een andere goedgekeurde farmacopee voorkomen : de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende monografie, waarbij naar de betrokken farmacopee wordt verwezen;
- bij andere substanties : de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene internationale benaming (INN) of, zo deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; substanties zonder algemene internationale benaming en zonder exacte wetenschappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden;
- bij kleurstoffen : het " E-nummer ", zoals dat aan deze stoffen is toegekend bij koninklijk besluit van 9 oktober 1996 betreffende kleurstoffen die in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt/Richtlijn 78/25/EEG van de Raad van 12 december 1977 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake stoffen die kunnen worden toegevoegd aan geneesmiddelen om deze te kleuren en/of Richtlijn 94/36/EG van het Europees Parlement en de Raad van 30 juni 1994 inzake kleurstoffen die in levensmiddelen mogen worden gebruikt.
Ter aanduiding van de " kwantitatieve samenstelling " van de actieve substantie(s) van de eindproducten wordt, naar gelang van de farmaceutische vorm, voor elke actieve substantie het gewicht of het aantal eenheden van biologische activiteit aangegeven, hetzij per doseringseenheid hetzij per gewichts- of volume-eenheid.
Actieve substanties die aanwezig zijn in de vorm van verbindingen of derivaten, worden kwantitatief aangeduid volgens hun totale gewicht, en indien nodig of relevant, volgens het gewicht van het werkzame deel of de werkzame delen van het molecule.
Voor geneesmiddelen die een actieve substantie bevatten waarvoor voor het eerst een aanvraag tot VHB wordt ingediend, wordt de kwantitatieve opgave van een actieve substantie die een zout of hydraat is, systematisch uitgedrukt in termen van het gewicht van het werkzame deel of de werkzame delen in het molecule. Voor alle geneesmiddelen waarvoor later een VHB wordt verleend, wordt de kwantitatieve samenstelling voor dezelfde actieve substantie op dezelfde wijze aangegeven.
Voor substanties die niet moleculair kunnen worden gedefinieerd, worden eenheden van biologische activiteit gebruikt.
Indien de Wereldgezondheidsorganisatie een internationale eenheid van biologische activiteit heeft gedefinieerd, wordt deze gebruikt. Indien geen internationale eenheid is gedefinieerd, worden de eenheden van biologische activiteit zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt verstrekt over de activiteit van de substanties door, in voorkomend geval, de eenheden van de Europese Farmacopee te gebruiken.
3.2.2.2. Farmaceutische ontwikkeling.
In deze rubriek wordt informatie gegeven over proeven die in de ontwikkelingsfase zijn uitgevoerd om vast te stellen dat de doseringsvorm, de formulering, het fabricageprocédé, het sluitsysteem van de verpakking, de microbiologische eigenschappen en de gebruiksaanwijzingen passend zijn voor het in het aanvraagdossier voor een VHB vermelde beoogde gebruik.
In deze rubriek worden niet de overeenkomstig de specificaties uitgevoerde routinecontroles beschreven. De cruciale parameters van de formulering en de eigenschappen van het procédé die de reproduceerbaarheid van fabricagepartijen, de prestaties van het geneesmiddel en de kwaliteit van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden, worden aangeduid en beschreven. Voor aanvullende ondersteunende gegevens wordt in voorkomend geval verwezen naar de desbetreffende rubrieken van module 4 (verslagen van niet klinische proeven) en module 5 (klinische proeven) van het aanvraagdossier voor een VHB.
a) Er wordt documentatie opgenomen over de verenigbaarheid van de actieve substantie met excipiënten en de van wezenlijk belang zijnde fysisch-chemische kenmerken van de actieve substantie die de prestaties van het eindproduct kunnen beïnvloeden of de onderlinge verenigbaarheid van verschillende actieve substanties in geval van combinatieproducten.
b) Er wordt documentatie opgenomen over de keuze van de excipiënten, in het bijzonder in verband met de functies en de concentratie van de verschillende excipiënten.
c) De ontwikkeling van het eindproduct wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik.
d) Eventuele overmaten in de formulering(en) moeten worden gerechtvaardigd.
e) Ten aanzien van de fysisch-chemische en biologische kenmerken wordt elke parameter die van belang is voor de prestatie van het eindproduct behandeld en gedocumenteerd.
f) Er wordt informatie verstrekt over de selectie en de optimalisering van het fabricageprocédé en over verschillen tussen de fabricageprocédés die zijn gebruikt voor de vervaardiging van cruciale klinische fabricagepartijen en het procédé dat wordt gebruikt voor de vervaardiging van het voorgestelde eindproduct.
g) Er wordt documentatie opgenomen over de geschiktheid van de voor opslag, verzending en gebruik van het eindproduct gebruikte verpakking en het sluitsysteem ervan. Mogelijk moet ook aandacht worden besteed aan een mogelijke interactie tussen het geneesmiddel en de verpakking.
h) De microbiologische eigenschappen van de doseringsvorm in verband met niet-steriele en steriele producten moeten in overeenstemming zijn met de Europese Farmacopee en worden volgens de voorschriften ervan gedocumenteerd.
i) Om passende en ondersteunende informatie voor de etikettering te verstrekken, wordt documentatie opgenomen over de verenigbaarheid van het eindproduct met oplosmiddelen voor reconstitutie of met toedieningshulpmiddelen.
3.2.2.3. Fabricageprocédé van het eindproduct.
a) De krachtens artikel 5, § 2, 5), van dit besluit bij de aanvraag tot VHB gevoegde beschrijving van de fabricagewijze geeft een adequate synopsis van de aard van de verrichte handelingen.
Hiertoe bevat de beschrijving ten minste het volgende :
- een vermelding van de verschillende fabricagestappen, met inbegrip van de procesbewaking en de daarbij geldende acceptatiecriteria, zodat beoordeeld kan worden of de voor de vervaardiging van de farmaceutische vorm gebruikte procédés niet kunnen leiden tot kwaliteitsverlies van de bestanddelen;
- in geval van continuproductie : alle bijzonderheden over de waarborgen voor de homogeniteit van het eindproduct;
- experimentele proeven die, indien een niet-standaardfabricagemethode is toegepast of indien dit essentieel is voor het product, van het fabricageprocédé valideren;
- voor steriele geneesmiddelen : de bijzonderheden van de gebruikte sterilisatieprocédés en/of aseptische procedures;
- een gedetailleerde samenstelling van de fabricagepartij.
Van elke fabrikant, met inbegrip van toeleveranciers, worden de naam, het adres en de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle voorgestelde productielocaties en faciliteiten vermeld die bij de fabricage en de controles zijn betrokken.
b) Er worden gegevens verstrekt over de controles van tussenproducten die tijdens het fabricageprocédé kunnen worden verricht om de consistentie van het productieprocédé te waarborgen.
Deze controles zijn essentieel om te verifiëren dat het geneesmiddel met de formule overeenkomt wanneer de aanvrager bij wijze van uitzondering voor de controle van het eindproduct een analysemethode voorstelt die niet de kwantitatieve analyse van alle actieve substanties (of van alle bestanddelen van de excipiënt waarvoor dezelfde eisen gelden als voor de actieve substanties) omvat.
Hetzelfde geldt wanneer procesbewaking bepalend is voor de kwaliteitscontrole van het eindproduct, met name wanneer het geneesmiddel in belangrijke mate wordt bepaald door de wijze van vervaardiging.
c) De validatieonderzoeken naar de cruciale stappen of de kritische kwantitatieve analyses die tijdens het fabricageprocédé zijn uitgevoerd, worden beschreven en gedocumenteerd en de resultaten ervan worden opgenomen.
3.2.2.4. Controle van de excipiënten.
a) Alle voor de fabricage van de excipiënten benodigde materialen worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie gegeven over de kwaliteit en de controle van deze materialen. Ook wordt informatie gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde gebruik ervan.
De kleurstoffen moeten in alle gevallen voldoen aan de eisen van bovenvermeld besluit van 9 oktober 1996/bovenvermelde Richtlijnen 78/25/EEG en/of 94/36/EG. Bovendien moeten de kleurstoffen voldoen aan de in het koninklijk besluit van 14 juli 1997 betreffende zuiverheidseisen voor additieven die in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt/Richtlijn 95/45/EG van de Commissie van 26 juli 1995 houdende vaststelling van bijzondere zuiverheidseisen voor additieven die in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt, vastgestelde zuiverheidseisen.
b) Van elke excipiënt worden de specificaties en hun motiveringen vermeld. De analyseprocedures worden beschreven en naar behoren gevalideerd.
c) Specifieke aandacht wordt besteed aan excipiënten van menselijke of dierlijke oorsprong.
Ten aanzien van specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën toont de aanvrager ook voor excipiënten aan dat het geneesmiddel vervaardigd is in overeenstemming met de door de Europese Commissie in het Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de aanpassingen ervan.
Dat aan genoemde richtsnoeren wordt voldaan, kan worden aangetoond door (bij voorkeur) een goedkeuringscertificaat inzake de desbetreffende monografie inzake overdraagbare spongiforme encefalopathieën van de Europese Farmacopee te verstrekken of door wetenschappelijke gegevens te verstrekken die dit bewijzen.
d) Nieuwe excipiënten.
Van excipiënten die voor de eerste keer in een geneesmiddel worden gebruikt of die via een nieuwe wijze van toediening worden gebruikt, worden alle bijzonderheden gegeven betreffende de fabricage, de typering en de controles, waarbij wordt verwezen naar niet-klinische en klinische ondersteunende gegevens over de veiligheid, overeenkomstig de eerder beschreven vorm voor actieve substanties.
Er wordt een document met de uitvoerige chemische, farmaceutische en biologische informatie ingediend. Deze informatie wordt weergegeven in de volgorde die is aangegeven in de rubriek van module 3 betreffende de actieve substanties.
De informatie over nieuwe excipiënten kan worden weergegeven als op zichzelf staand document in de in de vorige alinea's beschreven vorm. Indien de aanvrager niet de fabrikant is van de nieuwe excipiënt, wordt het genoemde op zichzelf staande document aan de aanvrager ter beschikking gesteld zodat hij dit kan indienen bij het FAGG.
In module 4 van het dossier wordt aanvullende informatie over proeven naar de toxiciteit van de nieuwe excipiënt opgenomen.
Klinische proeven worden beschreven in module 5.
3.2.2.5. Controle van het eindproduct.
Voor de controle van het eindproduct worden onder een fabricagepartij van een geneesmiddel verstaan alle eenheden in een bepaalde farmaceutische vorm die zijn vervaardigd van dezelfde oorspronkelijke hoeveelheid materiaal en zijn onderworpen aan dezelfde reeks fabricage- en/of sterilisatiebewerkingen, of, in het geval van een continu productieproces, alle eenheden die in een bepaalde tijdsspanne zijn vervaardigd.
Tenzij hiervoor gegronde redenen aanwezig zijn, mogen de maximaal aanvaardbare afwijkingen van de actieve substanties in het eindproduct op het moment van de fabricage niet meer bedragen dan + 5 %.
Er wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties, de keuze voor deze specificaties wordt gemotiveerd (op het moment van in de handel brengen en tijdens de houdbaarheidstermijn) en er wordt uitvoerige informatie gegeven over de analysemethoden en hun validatie.
3.2.2.6. Referentienormen of -materialen.
De voor de controle van het eindproduct gebruikte referentiepreparaten en -normen worden aangeduid en uitvoerig beschreven, indien deze niet eerder in de rubriek betreffende de actieve substantie zijn opgenomen.
3.2.2.7. Verpakking en sluitsysteem van het eindproduct.
De verpakking en het sluitsysteem worden beschreven, waarbij alle materialen van de primaire verpakking en hun specificaties worden vermeld. De specificaties omvatten een beschrijving en aanduiding. Methoden (met validatie) die niet in een farmacopee zijn opgenomen worden in voorkomend geval bijgesloten.
Voor niet-functionele materialen van de buitenverpakking volstaat een beknopte beschrijving. Over functionele materialen van de buitenverpakking wordt aanvullende informatie verstrekt.
3.2.2.8. Houdbaarheid van het eindproduct.
a) De soorten proeven die zijn uitgevoerd, de gebruikte protocollen en de onderzoeksresultaten worden samengevat.
b) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsproeven, met inbegrip van informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn om de gegevens te verkrijgen en de validatie van deze procedures, worden in een passende vorm weergegeven; voor vaccins wordt, waar nodig, informatie over de cumulatieve houdbaarheid verstrekt.
c) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsverbintenis worden verstrekt.
IV. MODULE 4 : VERSLAGEN VAN NIET-KLINISCHE PROEVEN.
4.1. Vorm en indeling.
De algemene structuur van module 4 is als volgt :
- inhoudsopgave;
- verslagen van proeven :
- farmacologie :
- - primaire farmacodynamiek;
- - secundaire farmacodynamiek;
- - veiligheidsfarmacologie;
- - farmacodynamische interacties;
- farmacokinetiek :
- - analysemethoden en validatieverslagen;
- - absorptie;
- - distributie;
- - metabolisme;
- - excretie;
- - farmacokinetische interacties (niet-klinisch);
- - andere farmacokinetische proeven;
- toxicologie :
- - toxiciteit bij eenmalige toediening;
- - toxiciteit bij herhaalde toediening;
- genotoxiciteit :
- - in vitro;
- - in vivo (met inbegrip van ondersteunende toxicokinetische beoordelingen);
- carcinogeniciteit :
- - langetermijnproeven;
- - korte- of middellangetermijnproeven;
- - overige proeven;
- voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit :
- - vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling;
- - embryonale en foetale ontwikkeling;
- - prenatale en postnatale ontwikkeling;
- - proeven waarbij de nakomelingen (jonge dieren) geneesmiddelen toegediend krijgen en/of nader worden beoordeeld;
- - lokale tolerantie;
- overige toxicologische proeven :
- - antigeniciteit;
- - immunotoxiciteit;
- - mechanistische proeven;
- - verslaving;
- - metabolieten;
- - verontreinigingen;
- - overige;
- literatuurverwijzingen.
4.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen.
Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed :
1) Uit het farmacologische en toxicologische onderzoek moet het volgende blijken :
a) de mogelijke toxiciteit van het product en eventuele gevaarlijke of ongewenste toxische effecten die bij de voorgestelde gebruiksvoorwaarden bij de mens kunnen optreden; bij de beoordeling hiervan wordt rekening gehouden met de betrokken pathologische aandoening;
b) de farmacologische eigenschappen van het product, in verband met het voorgestelde gebruik bij de mens in kwalitatief en kwantitatief opzicht. Alle resultaten moeten betrouwbaar zijn en algemene geldigheid bezitten. Voorzover zulks zinvol is, worden bij het uitwerken van de methoden van onderzoek en bij de evaluatie van de resultaten wiskundige en statistische methoden gebruikt.
Bovendien is het noodzakelijk de klinische informatie te verstrekken omtrent het mogelijke therapeutische en toxicologische potentieel van het product.
2) Voor biologische geneesmiddelen, zoals immunologische geneesmiddelen en uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen, kan het nodig zijn de in deze module vermelde eisen voor bepaalde producten aan te passen; de aanvrager moet dan ook een motivering geven voor het uitgevoerde onderzoeksprogramma.
Bij de vaststelling van het onderzoeksprogramma wordt rekening gehouden met het volgende : alle proeven waarbij herhaalde toediening van het product nodig is, worden zodanig opgezet dat rekening wordt gehouden met de mogelijke inductie van en storing door antilichamen; bestudering van de voortplantingsfunctie, van embryonale/foetale en perinatale toxiciteit, van het mutagene potentieel en van het carcinogene potentieel wordt overwogen. Wanneer de verdachte stof niet een actieve substantie, maar een ander bestanddeel is, kan het onderzoek worden vervangen door validatie van de verwijdering van deze stof.
3) Van een voor het eerst op farmaceutisch gebied gebruikte excipiënt worden de toxicologische en farmacokinetische eigenschappen bestudeerd.
4) Wanneer een mogelijkheid bestaat dat het geneesmiddel tijdens de opslag in aanzienlijke mate wordt afgebroken, wordt rekening gehouden met de toxicologische eigenschappen van afbraakproducten.
4.2.1. Farmacologie.
Op tweeërlei wijze wordt farmacologisch onderzoek verricht.
- Ten eerste worden de werkingen in verband met het voorgestelde therapeutische gebruik doeltreffend onderzocht en beschreven. Waar mogelijk worden erkende en gevalideerde kwantitatieve analyses toegepast, zowel in vivo als in vitro. Nieuwe onderzoekstechnieken worden zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar zijn. De resultaten worden kwantitatief uitgedrukt waarbij bijvoorbeeld dosiseffectcurves, tijd-effectcurves en dergelijke worden gebruikt. Waar mogelijk worden de gegevens vergeleken met gegevens over een of meer substanties met een gelijkwaardige therapeutische werking.
- Ten tweede onderzoekt de aanvrager de mogelijke ongewenste farmacodynamische effecten van de substantie op fysiologische functies. Deze proeven worden uitgevoerd bij blootstelling aan het verwachte therapeutische bereik en meer. De onderzoekstechnieken worden, tenzij het standaardprocedures betreft, zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en de onderzoeker toont hun validiteit aan. Elke vermoede wijziging van de reacties als gevolg van de herhaalde toediening van de substantie wordt onderzocht.
In verband met de farmacodynamische interactie van geneesmiddelen kunnen combinaties van actieve substanties op grond van hetzij farmacologische premissen hetzij indicaties van de therapeutische werking worden onderzocht. In het eerste geval worden bij het farmacodynamische onderzoek de interacties aangetoond die de combinatie waardevol maken voor therapeutisch gebruik. In het tweede geval, waarin met therapeutisch onderzoek wordt gestreefd naar wetenschappelijke rechtvaardiging van de combinatie, wordt nagegaan of de van de combinatie verwachte effecten kunnen worden aangetoond bij dieren en wordt ten minste het belang van eventuele neveneffecten onderzocht.
4.2.2. Farmacokinetiek.
Farmacokinetiek is het onderzoek naar de veranderingen die de actieve substantie en de metabolieten ervan in het organisme ondergaan. Zij omvat het onderzoek naar absorptie, distributie, metabolisme (biologische omzetting) en excretie van deze substanties.
De bestudering van deze verschillende fasen kan hoofdzakelijk geschieden met fysische, met chemische of mogelijk met biologische methoden, en door waarneming van de feitelijke farmacodynamische werking van de substantie zelf.
De gegevens betreffende de distributie en de eliminatie zijn noodzakelijk in alle gevallen waarbij deze gegevens onmisbaar zijn om de dosering bij de mens te bepalen, voor chemotherapeutische substanties (antibiotica enz.) en voor substanties waarvan het gebruik op niet-farmacodynamische effecten berust (talrijke middelen voor het stellen van de diagnose enz.).
Ook kunnen proeven in vitro worden uitgevoerd met als voordeel dat menselijk materiaal wordt gebruikt ter vergelijking met dierlijk materiaal (eiwitbinding, metabolisme, interactie tussen geneesmiddelen).
Alle farmacologisch actieve substanties worden farmacokinetisch onderzocht.
Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en overeenkomstig deze bijlage bestudeerde substanties kan het farmacokinetische onderzoek achterwege blijven indien het toxicologische onderzoek en het klinische onderzoek dit rechtvaardigen.
De opzet van het farmacokinetische programma moet vergelijking en extrapolatie van gegevens over dieren en mensen mogelijk maken.
4.2.3. Toxicologie.
a) Toxiciteit bij eenmalige toediening.
Onder onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening wordt verstaan een kwalitatieve en kwantitatieve bestudering van de toxiciteitsverschijnselen die zich kunnen voordoen na eenmalige toediening van de actieve substantie(s) van het geneesmiddel in de mengverhouding en de fysischchemische toestand waarin zij in het geneesmiddel aanwezig zijn.
Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening wordt overeenkomstig de door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling gepubliceerde desbetreffende richtsnoeren uitgevoerd.
b) Toxiciteit bij herhaalde toediening.
Het onderzoek naar de toxiciteit bij herhaalde toediening heeft tot doel de fysiologische en/of anatomisch-pathologische veranderingen bij herhaalde toediening van de onderzochte actieve substantie of combinaties van actieve substanties vast te stellen en te bepalen hoe deze veranderingen in verband staan met de dosering.
Over het algemeen is het wenselijk twee proeven uit te voeren : een kortetermijnonderzoek dat twee tot vier weken beslaat en een langetermijnonderzoek. De duur van het langetermijnonderzoek is afhankelijk van de voorwaarden voor klinisch gebruik. Dit heeft tot doel de mogelijke bijwerkingen te beschrijven waarin in klinische proeven aandacht moet worden besteed. De duur is vastgelegd in de desbetreffende richtsnoeren die het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling heeft gepubliceerd.
c) Genotoxiciteit.
Het onderzoek naar het mutagene en clastogene potentieel heeft tot doel vast te stellen of een substantie wijzigingen in het genetische materiaal van individuen of cellen kan veroorzaken.
Mutagene substanties kunnen een gezondheidsrisico inhouden omdat blootstelling aan een mutagen een mutatie van de genetische identiteit tot gevolg kan hebben, met de mogelijkheid van geërfde aandoeningen en het risico van somatische mutaties, inclusief die welke kanker veroorzaken. Dit onderzoek is voor elke nieuwe substantie verplicht.
d) Carcinogeniciteit.
In de volgende gevallen wordt normaliter onderzoek naar de carcinogene werking gedaan :
1. Dit onderzoek is verplicht voor geneesmiddelen waarvan het verwachte klinische gebruik een langdurige periode van het leven van de patiënt beslaat (hetzij door voortdurend gebruik of door herhaald gebruik met tussenpozen).
2. Dit onderzoek wordt aanbevolen voor geneesmiddelen waarvan een carcinogeen potentieel wordt gevreesd, bijvoorbeeld op grond van geneesmiddelen van dezelfde klasse of met een gelijkwaardige structuur, of op grond van bewijsmateriaal van proeven naar de toxiciteit bij herhaalde toediening.
3. Proeven met duidelijk genotoxische verbindingen zijn niet nodig, aangezien deze geacht worden interspecifieke carcinogenen te zijn, die een gevaar voor de mens inhouden. Indien een dergelijk geneesmiddel bedoeld is om chronisch aan mensen te worden toegediend, kan een chronisch onderzoek nodig zijn om vroegtijdig gezwelverwekkende effecten vast te stellen.
e) Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit.
Er wordt passend onderzoek gedaan naar de mogelijke schadelijke gevolgen voor de voortplantingsfunctie van man of vrouw en voor de nakomelingen.
Dit onderzoek omvat de bestudering van de effecten voor de voortplantingsfunctie van volwassen mannen en vrouwen, de bestudering van de toxische en de teratogene effecten in alle ontwikkelingsstadia van de conceptie tot de seksuele rijpheid en de bestudering van latente effecten indien het geneesmiddel in kwestie tijdens de zwangerschap aan vrouwen is toegediend.
Het achterwege laten van dit onderzoek moet afdoende worden gemotiveerd.
Afhankelijk van het vermelde gebruik van het geneesmiddel kunnen aanvullende ontwikkelingsproeven gerechtvaardigd zijn indien het geneesmiddel wordt toegediend aan de nakomelingen.
Normaliter wordt onderzoek naar embryonale en foetale toxiciteit uitgevoerd bij twee zoogdiersoorten, waarvan één geen knaagdiersoort is. Peri- en postnataal onderzoek wordt bij ten minste één soort uitgevoerd. Wanneer bekend is dat het metabolisme van een geneesmiddel bij bepaalde soorten te vergelijken is met dat bij de mens, is het wenselijk in elk geval deze soort te gebruiken.
Tevens is het wenselijk dat een van de soorten dezelfde is als bij het onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde toediening.
Bij de vaststelling van de opzet van het onderzoek wordt rekening gehouden met de stand van de wetenschap ten tijde van de indiening van de aanvraag.
f) Lokale tolerantie.
Het onderzoek naar lokale tolerantie heeft tot doel na te gaan of geneesmiddelen (zowel actieve substanties als excipiënten) worden getolereerd op plaatsen in het lichaam die er na toediening bij klinisch gebruik mee in contact kunnen komen. De onderzoekstrategie moet zodanig zijn dat mechanische effecten van toediening of de zuiver fysisch-chemische werking van het product kunnen worden onderscheiden van de toxicologische of farmacodynamische effecten.
Het onderzoek naar lokale tolerantie wordt uitgevoerd met het preparaat dat voor menselijk gebruik wordt ontwikkeld, waarbij de controlegroep(en) het vehiculum en/of de excipiënten krijgen toegediend. Zo nodig worden positieve controles/referentiesubstanties toegepast.
De opzet van de proeven naar lokale tolerantie (keuze van de soorten, duur, frequentie en wijze van toediening, doseringen) hangt af van het te onderzoeken probleem en de voorgestelde toedieningsvoorwaarden bij klinisch gebruik. In voorkomend geval wordt de omkeerbaarheid van lokale verwondingen onderzocht.
Dierproeven mogen worden vervangen door gevalideerde proeven in vitro mits de onderzoeksresultaten een vergelijkbare kwaliteit en bruikbaarheid voor de veiligheidsbeoordeling hebben.
Van chemische stoffen die (bv. dermaal, rectaal of vaginaal) op de huid worden aangebracht wordt het sensibiliserend potentieel beoordeeld met ten minste een van de momenteel beschikbare testmethoden (de proef met cavia's of de local lymph node assay).
V. MODULE 5 : VERSLAGEN VAN KLINISCHE PROEVEN.
5.1. Vorm en indeling.
De algemene structuur van module 5 is als volgt :
- inhoudsopgave van de verslagen van klinische proeven;
- tabel van alle klinische proeven;
- verslagen van klinische proeven;
- biofarmaceutische proeven;
- proeven naar biologische beschikbaarheid;
- vergelijkende proeven naar biologische beschikbaarheid en biologische equivalentie;
- proeven naar de correlatie tussen in vitro en in vivo;
- proeven naar bioanalytische en analytische methoden;
- farmacokinetisch relevante proeven waarbij menselijk biologisch materiaal is gebruikt;
- proeven naar de plasma-eiwitbinding;
- proeven naar levermetabolisme en interactie;
- proeven waarbij overig menselijk biologisch materiaal is gebruikt;
- farmacokinetische proeven bij mensen;
- farmacokinetische proeven en proeven naar primaire verdraagbaarheid bij gezonde personen;
- farmacokinetische proeven en proeven naar primaire verdraagbaarheid bij patiënten;
- farmacokinetische proeven naar intrinsieke factoren;
- farmacokinetische proeven naar extrinsieke factoren;
- farmacokinetische proeven bij populaties;
- farmacodynamische proeven bij mensen;
- farmacodynamische en farmacokinetisch/farmacodynamische proeven bij gezonde personen;
- farmacodynamische en farmacokinetisch/farmacodynamische proeven bij patiënten;
- proeven naar werkzaamheid en veiligheid :
- klinische proeven met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag vermelde indicatie;
- klinische proeven zonder controlegroep;
- analyses van gegevens van meer dan een onderzoek, inclusief eventuele formele geïntegreerde analyses, meta-analyses en overkoepelende analyses;
- overige proeven;
- ervaringen na het in de handel brengen;
- literatuurverwijzingen.
5.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen.
Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed :
a) De krachtens artikel 5, § 2, 10) van dit besluit over te leggen klinische gegevens moeten een voldoende gefundeerd en wetenschappelijk verantwoord oordeel mogelijk maken over de vraag of het geneesmiddel voldoet aan de criteria voor het verlenen van een VHB. Een eerste vereiste is dan ook dat de resultaten van alle uitgevoerde klinische proeven, zowel de positieve als de negatieve, worden overgelegd.
b) Klinische proeven worden altijd voorafgegaan door adequaat farmacologisch en toxicologisch onderzoek, dat in overeenstemming met de eisen van module 4 van deze bijlage bij dieren is uitgevoerd. De onderzoeker neemt kennis van de conclusies van het farmacologische en toxicologische onderzoek en de aanvrager stelt hem dan ook ten minste het onderzoekersdossier ter beschikking, waarin alle relevante informatie is opgenomen die voor het begin van een klinische proef bekend is, met inbegrip van chemische, farmaceutische en biologische gegevens, toxicologische, farmacokinetische en farmacodynamische gegevens bij dieren en de resultaten van eerder uitgevoerde klinische proeven, alsmede afdoende gegevens om de aard, de omvang en de duur van het voorgestelde onderzoek te motiveren; op verzoek wordt het volledige farmacologische en toxicologische rapport ter beschikking gesteld. Voor materiaal van menselijke of dierlijke oorsprong worden alle beschikbare middelen gebruikt om ervoor te zorgen dat voor het begin van het onderzoek geen infectieus materiaal wordt overgedragen.
c) De houders van een VHB moeten ervoor zorgen dat andere essentiële documenten betreffende klinische proeven (inclusief statussen) dan het medische dossier van de betrokken persoon door de eigenaars van de gegevens worden bewaard :
- gedurende tenminste 15 jaar na de voltooiing of stopzetting van de proef;
- of gedurende ten minste twee jaar na het verlenen van de laatste VHB in de Europese Gemeenschap en wanneer in de Europese Gemeenschap geen aanvragen voor een VHB in behandeling zijn of worden overwogen;
- of gedurende ten minste twee jaar na de formele stopzetting van de klinische ontwikkeling van het onderzochte geneesmiddel.
Het medische dossier van de betrokken persoon moet overeenkomstig de toepasselijke wetgeving en overeenkomstig de door het ziekenhuis, de instelling of de particuliere praktijk toegestane maximumtermijn worden bewaard.
De documenten kunnen echter langer worden bewaard indien de toepasselijke regelgeving dit vereist of indien dit met de opdrachtgever is overeengekomen. De opdrachtgever is ervoor verantwoordelijk dat het ziekenhuis, de instelling of de praktijk ervan in kennis worden gesteld wanneer deze documenten niet meer bewaard hoeven te worden.
De opdrachtgever of andere eigenaar van de gegevens bewaart alle andere documentatie over de proef zolang het geneesmiddel is toegelaten. Deze documentatie omvat : het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstellingen en de statistische opzet en methodologie van de proef, alsmede de omstandigheden waaronder ze is uitgevoerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het bij de proef gebruikte product, het geneesmiddel dat als referentie werd gebruikt en/of de placebo; de standaardwerkvoorschriften; alle schriftelijke adviezen over het protocol en de procedures; het onderzoekersdossier; statussen voor alle proefpersonen; het eindrapport; indien beschikbaar, het auditcertificaat of de auditcertificaten. De opdrachtgever of de latere eigenaar bewaart het eindrapport gedurende vijf jaar nadat het geneesmiddel niet meer is toegelaten.
Voor in de Europese Gemeenschap uitgevoerde proeven neemt de houder van de VHB bovendien alle aanvullende maatregelen die nodig zijn om de documentatie overeenkomstig bovenvermelde wet van 7 mei 2004/bovenvermelde Richtlijn 2001/20/EG en de uitvoerige richtsnoeren te archiveren.
Elke verandering in het eigendomsrecht van de gegevens wordt gedocumenteerd.
Alle gegevens en documenten worden op verzoek aan het FAGG ter beschikking gesteld.
d) De gegevens over elke klinische proef moeten voldoende gedetailleerd zijn om een objectief oordeel mogelijk te maken :
- het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstellingen en de statistische opzet en methodologie van het onderzoek, alsmede de omstandigheden waaronder ze is uitgevoerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het onderzochte geneesmiddel;
- indien beschikbaar, het auditcertificaat of de auditcertificaten;
- de lijst van onderzoekers, waarbij elke onderzoeker zijn naam, adres, aanstellingen, kwalificaties en klinische taken vermeldt, aangeeft waar de proef werd uitgevoerd en de informatie van elke patiënt, met inbegrip van de statussen van elke proefpersoon, individueel verzamelt;
- het eindrapport, ondertekend door de onderzoeker, en in geval van een in verschillende centra uitgevoerde proef, door alle onderzoekers of door de coördinerende (hoofd)onderzoeker.
e) Bovengenoemde gegevens over klinische proeven worden naar het FAGG gezonden. In overleg met het FAGG kan de aanvrager echter een deel van deze informatie weglaten. Op verzoek wordt onmiddellijk de volledige documentatie verstrekt.
De onderzoeker doet in zijn conclusies over de onderzoekresultaten een uitspraak over de veiligheid bij normaal gebruik, de verdraagbaarheid en de werkzaamheid van het product en vermeldt alle nuttige informatie over indicaties en contra-indicaties, dosering, gemiddelde duur van de behandeling, alsmede eventuele bijzondere voorzorgen bij het gebruik en klinische symptomen bij overdosering. Bij rapportage van de resultaten van een in verschillende centra uitgevoerde proef doet de hoofdonderzoeker in zijn conclusies namens alle centra een uitspraak over de veiligheid en de werkzaamheid van het onderzochte geneesmiddel.
f) De klinische bevindingen worden voor elke proef samengevat, waarbij de volgende elementen worden vermeld :
1) het aantal behandelde personen en het geslacht van deze personen;
2) de wijze van selectie en de leeftijdsverdeling van de bij de proef betrokken groepen patiënten en de vergelijkingsproeven;
3) het aantal patiënten wier deelname aan de proef voortijdig is gestaakt en de redenen hiervoor;
4) wanneer proeven met controlegroep volgens de hierboven genoemde voorwaarden zijn uitgevoerd, een mededeling of de controlegroep :
- niet aan enige behandeling onderworpen is geweest;
- een placebo heeft ontvangen;
- een ander geneesmiddel heeft ontvangen waarvan de werking bekend is;
- een andere behandeling dan therapie met geneesmiddelen heeft gekregen;
5) de frequentie van de waargenomen bijwerkingen;
6) bijzonderheden over patiënten met een verhoogd risico (bejaarden, kinderen, zwangere of menstruerende vrouwen) of waarvan de fysiologische of pathologische toestand in aanmerking moet worden genomen;
7) parameters of beoordelingscriteria voor de werkzaamheid en de resultaten, uitgedrukt in deze parameters;
8) een statistische beoordeling van de resultaten, indien de opzet van de proef en de variabiliteit hiertoe nopen.
g) Bovendien vermeldt de onderzoeker steeds de gedane waarnemingen ten aanzien van :
1) eventuele verschijnselen van gewenning, verslaving of ontwenning;
2) de geconstateerde interacties met gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen;
3) de criteria op grond waarvan sommige patiënten van de proef zijn uitgesloten;
4) eventuele sterfgevallen die zich tijdens de proef of gedurende de controleperiode daarna hebben voorgedaan.
h) Voor een nieuwe combinatie van geneeskrachtige substanties worden dezelfde gegevens verstrekt als voor nieuwe geneesmiddelen en van die combinatie worden de veiligheid en de werkzaamheid aangetoond.
i) Wanneer gegevens geheel of gedeeltelijk ontbreken, worden de redenen hiervoor gegeven. Als in de loop van het onderzoek onvoorziene resultaten aan het licht komen, wordt nader preklinisch, toxicologisch en farmacologisch onderzoek uitgevoerd en bestudeerd.
j) Als het geneesmiddel is bestemd voor langdurige toediening, worden gegevens vermeld over eventuele wijziging van de farmacologische werking na herhaalde toediening en over de vaststelling van de dosering op lange termijn.
5.2.1. Biofarmaceutische proeven.
Er worden verslagen verstrekt van proeven naar biologische beschikbaarheid, vergelijkende proeven naar biologische beschikbaarheid, proeven naar biologische equivalentie, proeven naar de correlatie tussen in vitro en in vivo, en bioanalytische en analytische methoden.
Bovendien wordt de biologische beschikbaarheid onderzocht wanneer dit nodig is om biologische equivalentie aan te tonen voor de geneesmiddelen die worden genoemd in artikel 6bis van de wet op de geneesmiddelen.
5.2.2. Farmacokinetisch relevante proeven waarbij menselijk biologisch materiaal is gebruikt.
In deze bijlage worden onder " menselijk biologisch materiaal " verstaan alle eiwitten, cellen, weefsels en verwante materialen die uit menselijk materiaal zijn bereid en die in vitro of ex vivo worden gebruikt om de farmacokinetische kenmerken van geneeskrachtige substanties te beoordelen.
In deze rubriek worden verslagen verstrekt van proeven naar de plasma-eiwitbinding, proeven naar levermetabolisme en de interactie van actieve substanties en proeven waarvoor overig menselijk biologisch materiaal is gebruikt.
5.2.3. Farmacokinetische proeven bij mensen.
a) De volgende farmacokinetische kenmerken worden beschreven :
- absorptie (snelheid en mate),
- verdeling,
- metabolisme,
- uitscheiding.
Klinisch significante kenmerken, zoals de gevolgen van de kinetische gegevens voor het doseringsschema, vooral voor risicopatiënten, en verschillen tussen de mens en de bij de preklinische proef gebruikte diersoorten, worden beschreven.
Naast de gebruikelijke op multipele bemonstering gebaseerde farmacokinetische proeven, kunnen ook farmacokinetische analyses van populaties op basis van schaars bemonsteren (sparse sampling) informatie geven over de bijdragen van intrinsieke en extrinsieke factoren aan de variabiliteit in de relatie tussen de dosering en de farmacokinetische respons. Er worden verslagen verstrekt van farmacokinetische proeven en proeven naar primaire verdraagbaarheid bij gezonde personen en bij patiënten, van farmacokinetische proeven om de effecten van intrinsieke en extrinsieke factoren te beoordelen en van farmacokinetische proeven bij populaties.
b) Als het geneesmiddel normaliter samen met andere geneesmiddelen wordt toegediend, worden gegevens vermeld van onderzoek naar gelijktijdige toediening, dat is uitgevoerd om een mogelijke verandering van de farmacologische werking aan te tonen.
Er wordt onderzoek gedaan naar de farmacokinetische interacties tussen de actieve substantie en andere geneesmiddelen of substanties.
5.2.4. Farmacodynamische proeven bij mensen.
a) De farmacodynamische werking die is gecorreleerd met de werkzaamheid, wordt aangetoond met inbegrip van :
- de dosis/respons-relatie en het tijdsverloop hiervan,
- een rechtvaardiging van de dosering en de wijze van toediening,
- indien mogelijk, de werkingswijze.
De farmacodynamische werking die niet is gecorreleerd met de werkzaamheid, wordt beschreven.
Het aantonen van farmacodynamische effecten bij de mens is op zichzelf niet voldoende om conclusies omtrent een mogelijke therapeutische werking te rechtvaardigen.
b) Als het geneesmiddel normaliter samen met andere geneesmiddelen wordt toegediend, worden gegevens vermeld van onderzoek naar gelijktijdige toediening, dat is uitgevoerd om een mogelijke verandering van de farmacologische werking aan te tonen.
Er wordt onderzoek gedaan naar de farmacodynamische interacties tussen de actieve substantie en andere geneesmiddelen of substanties.
5.2.5. Proeven naar werkzaamheid en veiligheid.
5.2.5.1. Klinische proeven met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag vermelde indicatie.
In het algemeen worden klinische proeven uitgevoerd met controlegroepen, indien mogelijk met aselecte indeling en in voorkomend geval versus een placebo en versus een bestaand geneesmiddel waarvan de therapeutische waarde is aangetoond; voor een andere opzet wordt een motivering gegeven. De behandeling van de controlegroepen zal van geval tot geval variëren en zal mede worden bepaald door ethische overwegingen en door het therapeutische gebied; zo kan het in bepaalde gevallen passender zijn de werkzaamheid van een nieuw geneesmiddel te vergelijken met die van een bestaand geneesmiddel waarvan de therapeutische waarde is aangetoond, dan deze te vergelijken met de werking van een placebo.
1) Er worden, vooral bij proeven waarin de werking van het product niet objectief kan worden gemeten, zo veel mogelijk maatregelen genomen om vertekening te voorkomen, zoals methoden voor aselecte indeling en blind onderzoek.
2) Het protocol van de proef bevat een uitvoerige beschrijving van de te gebruiken statistische methoden, alsmede een vermelding van het aantal patiënten en de redenen waarom zij in de proef zijn opgenomen (met inbegrip van berekeningen van de statistische waarde van de proef), het te gebruiken significantieniveau en een beschrijving van de statistische eenheid.
Maatregelen om vertekening te vermijden, in het bijzonder de methoden voor de aselecte indeling, worden gedocumenteerd. Het betrekken van een groot aantal proefpersonen bij een proef mag niet worden beschouwd als een adequate vervanging van een proef met een deugdelijke controleopzet.
De gegevens over veiligheid worden, rekening houdend met de door de Europese Commissie gepubliceerde richtsnoeren, bestudeerd, waarbij bijzondere aandacht is voor de voorvallen die tot wijziging van de dosering hebben geleid of bijkomende medicatie noodzakelijk hebben gemaakt, ernstige ongewenste voorvallen, voorvallen die tot intrekking hebben geleid, en sterfgevallen. Patiënten of groepen patiënten met een verhoogd risico worden vermeld en bijzondere aandacht wordt besteed aan mogelijk kwetsbare patiënten die in kleine aantallen aanwezig kunnen zijn, bv. kinderen, zwangere vrouwen, ouderen met een zwakke gezondheid, mensen met een duidelijke afwijking op het gebied van metabolisme of excretie enz. De gevolgen van de veiligheidsbeoordeling voor de mogelijke toepassingen van het geneesmiddel worden beschreven.
5.2.5.2. Klinische proeven zonder controlegroep, analyses van gegevens van meer dan een onderzoek en overige klinische proeven.
De verslagen van deze proeven worden verstrekt.
5.2.6. Ervaringen na het in de handel brengen.
Als het geneesmiddel al in derde landen is toegelaten, wordt informatie verstrekt over bijwerkingen van het betrokken geneesmiddel en van geneesmiddelen die dezelfde actieve substantie(s) bevatten, indien mogelijk gerelateerd aan de gebruikte hoeveelheid.
5.2.7. Statussen en lijsten van individuele patiënten.
Statussen en lijsten van individuele patiëntgegevens die overeenkomstig de door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling gepubliceerde desbetreffende richtsnoeren zijn ingediend, worden in dezelfde volgorde als de verslagen van de klinische proeven verstrekt en gepresenteerd en geïndiceerd naar onderzoek.
----------
(1)<KB 2021-04-28/04, art. 13, 014; Inwerkingtreding : 26-05-2021>
Art. 3N1. DEEL II : SPECIFIEKE DOSSIERS EN EISEN VOOR VHB'S.
Sommige geneesmiddelen hebben zodanige specifieke kenmerken dat alle eisen voor dossiers van aanvragen van een VHB die in deel I van deze bijlage zijn opgenomen, moeten worden aangepast.
In deze bijzondere situaties gelden passende aangepaste eisen voor de dossiers.
I. LANGDURIG GEBRUIK IN DE MEDISCHE PRAKTIJK.
Voor geneesmiddelen waarvan de actieve substanties " reeds lang in de medische praktijk worden gebruikt ", als bedoeld in artikel 6bis, § 2 van de wet op de geneesmiddelen, en een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsniveau bieden, gelden de volgende specifieke regels :
De aanvrager verstrekt de modules 1, 2 en 3 overeenkomstig deel I van deze bijlage.
Voor de modules 4 en 5 wordt in een gedetailleerde wetenschappelijke bibliografie aandacht aan niet klinische en klinische kenmerken besteed.
De volgende specifieke voorschriften gelden voor het aantonen van langdurig gebruik in de medische praktijk :
a) Om vast te stellen dat bestanddelen van geneesmiddelen reeds lang in de medische praktijk worden gebruikt, wordt rekening gehouden met de volgende factoren :
- de periode dat een substantie is gebruikt,
- kwantitatieve aspecten van het gebruik van de substantie,
- de mate van wetenschappelijke belangstelling voor het gebruik van de substantie (zoals die tot uiting komt in de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur) en
- de samenhang in de wetenschappelijke beoordeling.
De periode die nodig is om te kunnen vaststellen dat een substantie reeds lang in de medische praktijk wordt gebruikt, kan derhalve van geval tot geval verschillen. Deze kan echter in geen geval korter zijn dan één decennium, gerekend vanaf het eerste systematische en gedocumenteerde gebruik van de substantie als geneesmiddel in de Europese Gemeenschap.
b) De door de aanvrager verstrekte documentatie bestrijkt alle aspecten van de beoordeling van de veiligheid en/of de werkzaamheid en bevat (een verwijzing naar) een overzicht van de relevante literatuur, waarbij rekening wordt gehouden met onderzoek voor en na het in de handel brengen en met de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur over de opgedane ervaring in de vorm van epidemiologisch onderzoek en met name vergelijkend epidemiologisch onderzoek. Alle documentatie wordt vermeld, ongeacht of deze positief of negatief is. Met betrekking tot de bepalingen inzake " langdurig gebruik in de medische praktijk " is het met name noodzakelijk te verduidelijken dat " bibliografische verwijzingen " naar andere bronnen van bewijsmateriaal (onderzoek na het in de handel brengen, epidemiologisch onderzoek, enz.) en niet alleen gegevens betreffende proeven en onderzoeken kunnen dienen als geldig bewijsmiddel voor de veiligheid en de werkzaamheid van een geneesmiddel, indien in de aanvraag op bevredigende wijze het gebruik van deze informatiebronnen wordt toegelicht en gerechtvaardigd.
c) Bijzondere aandacht wordt besteed aan eventuele ontbrekende informatie en gemotiveerd wordt waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoekresultaten een aanvaardbaar niveau van veiligheid en/of werkzaamheid kan worden aangetoond.
d) In de niet-klinische en/of klinische overzichten wordt uiteengezet wat de relevantie is van eventuele ingediende gegevens die betrekking hebben op een ander product dan hetgeen in de handel zal worden gebracht. Beoordeeld wordt of het onderzochte geneesmiddel ondanks de bestaande verschillen als gelijkwaardig kan worden beschouwd met het product waarvoor een VHB wordt aangevraagd.
e) Ervaring na het in de handel brengen met andere producten die dezelfde bestanddelen bevatten is bijzonder belangrijk en de aanvrager houdt uitdrukkelijk rekening met dit aspect.
II. IN WEZEN GELIJKWAARDIGE GENEESMIDDELEN.
a) Aanvragen op basis van artikel 6bis, § 4 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen (informed consent) bevatten alleen de in de modules 1, 2 en 3 van deel I van deze bijlage beschreven gegevens op voorwaarde dat de aanvrager beschikt over toestemming van de houder van de oorspronkelijke VHB om te verwijzen naar de inhoud van diens modules 4 en 5.
b) Aanvragen op basis van artikel 6bis, § 1 van de wet op de geneesmiddelen (generieken) bevatten de in de modules 1, 2 en 3 van deel I van deze bijlage beschreven gegevens alsook gegevens die de biologische beschikbaarheid en de biologische equivalentie met het oorspronkelijke geneesmiddel aantonen, op voorwaarde dat het oorspronkelijke geneesmiddel geen biologisch geneesmiddel is (zie deel II, punt 4, gelijkwaardige biologische geneesmiddelen).
In de niet-klinische en klinische overzichten en samenvattingen voor deze geneesmiddelen wordt in het bijzonder aandacht aan de volgende elementen besteed :
- de gronden waarop het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig wordt geacht;
- een samenvatting van de verontreinigingen die voorkomen in fabricagepartijen van de actieve substantie(s) en van het eindproduct (en in voorkomend geval de ontledingsproducten die bij opslag ontstaan) als voorgesteld voor gebruik in de in de handel te brengen geneesmiddelen, met een beoordeling van deze verontreinigingen;
- een beoordeling van de proeven naar de biologische equivalentie of een motivering waarom geen proeven zijn uitgevoerd overeenkomstig de richtsnoeren voor " onderzoek naar biologische beschikbaarheid en biologische equivalentie ";
- een bijwerking van de gepubliceerde literatuur die voor de substantie en voor de aanvraag van belang is. Het kan aanvaardbaar zijn dat voor dit doeleinde artikelen in " peer review " vaktijdschriften worden geannoteerd;
- elke aanspraak in de SKP die niet bekend is van of is afgeleid van de kenmerken van het geneesmiddel en/of de therapeutische categorie ervan wordt in de niet-klinische of klinische overzichten en samenvattingen besproken en onderbouwd met gepubliceerde literatuur en/of aanvullende onderzoeken;
- indien van toepassing moet de aanvrager, wanneer deze aanspraak maakt op gelijkwaardigheid in wezen, aanvullende gegevens verstrekken teneinde het bewijs te leveren van de gelijkwaardigheid van de veiligheids- en werkzaamheidskenmerken van de andere zouten, esters of derivaten van een actieve substantie waarvoor een vergunning is verleend.
III. AANVULLENDE GEGEVENS DIE IN BIJZONDERE SITUATIES VEREIST ZIJN.
Indien de actieve substantie van een in wezen gelijkwaardig geneesmiddel hetzelfde therapeutische deel bevat als het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel in combinatie met een ander zout of ester complex of derivaat, wordt indien de eigenschappen daarvan aanzienlijk afwijken wat betreft veiligheid en/of werkzaamheid aangetoond op basis van de farmacokinetiek, de farmacodynamiek en/of de toxiciteit van de verschillende zouten, esters of derivaten van deze actieve substantie, dat deze wel degelijk veilig en/of werkzaam zijn. Indien dit in die gevallen niet wordt aangetoond, wordt deze combinatie als een nieuwe actieve substantie beschouwd.
Indien een geneesmiddel bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik, in een andere farmaceutische vorm wordt aangeboden of bestemd is om op een andere wijze dan wel in andere doses of met een andere dosering te worden toegediend, worden de resultaten van passende toxicologische, farmacologische en/of klinische proeven verstrekt.
IV. GELIJKWAARDIGE BIOLOGISCHE GENEESMIDDELEN.
De bepalingen van artikel 6bis, § 1, van de wet op de geneesmiddelen, kunnen ontoereikend zijn in het geval van biologische geneesmiddelen. Indien op grond van de voor in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen (generieke geneesmiddelen) vereiste informatie de gelijkwaardigheid van twee biologische geneesmiddelen niet kan worden aangetoond, worden hiervoor aanvullende gegevens, in het bijzonder het toxicologische en klinische profiel, verstrekt.
Indien een onafhankelijke aanvrager onder verwijzing naar een in de Europese Gemeenschap toegelaten oorspronkelijk geneesmiddel na het verstrijken van de periode van gegevensbescherming een aanvraag voor een VHB indient voor een biologisch geneesmiddel, als gedefinieerd in deel I, punt 3.2, van deze bijlage, wordt de volgende aanpak toegepast.
- De te verstrekken informatie blijft niet beperkt tot de modules 1, 2 en 3 (chemische, farmaceutische en biologische gegevens), aangevuld met gegevens over de biologische equivalentie en de biologische beschikbaarheid. Per geval wordt overeenkomstig de relevante wetenschappelijke richtsnoeren vastgesteld welke en hoeveel aanvullende gegevens (dwz toxicologische en overige niet-klinische en passende klinische gegevens) moeten worden verstrekt.
- Vanwege de diversiteit van biologische geneesmiddelen stelt het FAGG, rekening houdend met de specifieke kenmerken van elk afzonderlijk geneesmiddel, vast welke gespecificeerde proeven, als bedoeld in de modules 4 en 5, vereist zijn.
De toe te passen algemene beginselen worden behandeld in door het Europees Bureau gepubliceerde richtsnoeren, waarin rekening wordt gehouden met de kenmerken van het betrokken biologische geneesmiddel. Indien het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel meer dan een indicatie heeft, worden de werkzaamheid en veiligheid van het volgens de aanvrager gelijkwaardige geneesmiddel voor elke in de aanvraag vermelde indicatie afzonderlijk gemotiveerd of zo nodig aangetoond.
V. COMBINATIEGENEESMIDDELEN.
Aanvragen op basis van artikel 6bis, § 3, van de wet op de geneesmiddelen, betreffen nieuwe geneesmiddelen die uit ten minste twee actieve substanties bestaan en die niet eerder als combinatiegeneesmiddel zijn toegelaten.
Voor deze aanvragen wordt een volledig dossier (modules 1 tot en met 5) voor het combinatiegeneesmiddel verstrekt. In voorkomend geval wordt informatie verstrekt over de fabricagelocaties en de veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal.
VI. DOCUMENTATIE VOOR AANVRAGEN IN UITZONDERLIJKE OMSTANDIGHEDEN.
Wanneer de aanvrager kan aantonen dat hij geen volledige gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid bij normaal gebruik kan verschaffen omdat :
- de indicaties waarvoor het product is bedoeld zo zelden voorkomen dat niet redelijkerwijs kan worden verwacht dat de aanvrager volledige gegevens verstrekt, of
- volledige gegevens vanwege de stand van de wetenschappelijke kennis op dat moment niet kunnen worden verstrekt, of
- het verzamelen van deze informatie zou indruisen tegen algemeen aanvaarde beginselen van de medische ethiek, kunnen, overeenkomstig artikel 6, § 1bis, negende lid van de wet op de geneesmiddelen specifieke verplichtingen aan een VHB worden verbonden.
Deze verplichtingen kunnen het volgende omvatten :
- de aanvrager moet binnen een door het FAGG vastgestelde termijn een gespecificeerd onderzoeksprogramma voltooien; op basis van de resultaten van dit programma wordt het baten/risico-profiel opnieuw beoordeeld;
- het geneesmiddel mag alleen op voorschrift worden verstrekt en mag in bepaalde gevallen alleen onder streng medisch toezicht, eventueel in een ziekenhuis en in geval van radiofarmaceutica door een bevoegd persoon, worden toegediend;
- in de bijsluiter en in alle overige medische informatie moet de arts erop worden gewezen dat over het geneesmiddel in bepaalde, gespecificeerde opzichten nog onvoldoende gegevens beschikbaar zijn.
VII. GEMENGDE AANVRAGEN.
Onder " gemengde aanvragen " worden verstaan aanvraagdossiers van VHB's waarin module 4 en/of module 5 bestaat uit een combinatie van enerzijds verslagen van door de aanvrager uitgevoerde beperkte niet-klinische en/of klinische proeven en anderzijds bibliografische verwijzingen. De overige module of modules komen overeen met de in deel I van deze bijlage beschreven structuur. Het FAGG aanvaardt per geval de door de aanvrager voorgestelde vorm.
Art. 4N1. DEEL III : BIJZONDERE GENEESMIDDELEN.
Dit deel bevat specifieke eisen in verband met de aard van bepaalde geneesmiddelen.
I. BIOLOGISCHE GENEESMIDDELEN.
1.1. Uit plasma bereide geneesmiddelen.
Voor uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen kunnen, in afwijking van de bepalingen van module 3, de in " Informatie over de grondstoffen en basismaterialen " vermelde dossiereisen voor uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide grondstoffen worden vervangen door een overeenkomstig dit deel gecertificeerd plasmabasisdossier.
a) Beginselen.
Voor de toepassing van deze bijlage :
- wordt onder " plasmabasisdossier " verstaan een op zichzelf staand dossier, dat separaat is van het dossier van een VHB, en dat alle relevante, gedetailleerde informatie bevat over het volledige menselijke plasma dat wordt gebruikt als grondstof en/of basismateriaal voor de vervaardiging van sub- of halfproducten, bestanddelen van excipiënten en actieve substanties die deel uitmaken van de geneesmiddelen of medische hulpmiddelen die bedoeld zijn in bovenvermeld besluit van 18 maart 1999 /Richtlijn 2000/70/EG van het Europees Parlement en de Raad van 16 november 2000 tot wijziging, voor wat medische hulpmiddelen betreft die stabiele derivaten van menselijk bloed of menselijk plasma bevatten, van Richtlijn 93/42/EEG van de Raad;
- wordt door alle centra of instellingen die menselijk plasma fractioneren of verwerken de reeks relevante gedetailleerde informatie opgesteld en voortdurend bijgewerkt waarnaar in het plasmabasisdossier wordt verwezen;
- dient de aanvrager of de vergunninghouder het plasmabasisdossier bij het Europees Bureau of het FAGG in. Indien de aanvrager of de houder van de VHB niet de houder van het plasmabasisdossier is, wordt het plasmabasisdossier aan de aanvrager of de houder van de VHB ter beschikking gesteld zodat hij dit bij de bevoegde instantie kan indienen. De aanvrager of houder van de VHB neemt in alle gevallen de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich;
- wacht het FAGG die de VHB beoordeelt, tot het Europees Bureau het certificaat heeft afgegeven alvorens een besluit over de aanvraag te nemen;
- verwijst elk dossier van een VHB van een geneesmiddel dat een uit menselijk plasma bereid bestanddeel bevat naar het plasmabasisdossier van het als grondstof of basismateriaal gebruikte plasma.
b) Inhoud.
Overeenkomstig artikel 51 van dit besluit/Richtlijn 2002/98/EG van het Europees Parlement en de Raad van 27 januari 2003 tot vaststelling van kwaliteits- en veiligheidsnormen voor het inzamelen, testen, bewerken, opslaan en distribueren van bloed en bloedbestanddelen van menselijke oorsprong en tot wijziging van Richtlijn 2001/83/EG van de Raad, dat verwijst naar de eisen voor donors en het testen van donaties, bevat het plasmabasisdossier informatie over het als grondstof of basismateriaal gebruikte plasma, in het bijzonder over :
1) de oorsprong van het plasma :
(i) informatie over de centra of instellingen waar het bloed of het plasma wordt afgenomen, alsook over de inspectie en de erkenning ervan, en epidemiologische gegevens over door bloed overdraagbare infecties;
(ii) informatie over de centra of instellingen waar de donaties en de plasmapools worden gecontroleerd, alsook over de inspectie en de erkenning ervan;
(iii) de selectie- en uitsluitingscriteria voor donoren van bloed of plasma;
(iv) het bestaande systeem dat het mogelijk maakt de weg die elke donatie heeft gevolgd van de instelling waar het bloed of het plasma is verzameld tot het eindproduct en vice versa te traceren;
2) de kwaliteit en de veiligheid van het plasma :
(i) de naleving van de monografieën van de Europese Farmacopee;
(ii) de controle van donaties en pools van bloed en plasma op infectieus materiaal, alsook informatie over de controlemethoden en, in het geval van plasmacollecties, validatiegegevens over de gebruikte tests;
(iii) de technische kenmerken van de zakken voor de verzameling van bloed of plasma, alsook informatie over de als anticoagulans gebruikte oplossingen;
(iv) de omstandigheden waaronder het plasma wordt bewaard en vervoerd;
(v) de procedures voor inventarisatieperiodes (inventory holds) en/of quarantaineperiodes;
(vi) de typering van de plasmapool;
3) het bestaande systeem tussen de fabrikant van het uit plasma bereide geneesmiddel en/of het centrum of de instantie die het plasma fractioneert of verwerkt enerzijds en de centra of instellingen die het bloed of het plasma verzamelen en controleren anderzijds, waarin de voorwaarden van hun interactie en hun overeengekomen specificaties zijn gedefinieerd.
Bovendien wordt in het plasmabasisdossier een lijst opgenomen van de geneesmiddelen waarvoor het basisdossier geldt, met de vermelding of een VHB is verleend of dat de procedure van de verlening van een dergelijke VHB nog loopt, met inbegrip van de geneesmiddelen die bedoeld zijn in bovenvermelde wet van 7 mei 2004/bovenvermelde Richtlijn 2001/20/EEG.
c) Beoordelingencertificering.
- Voor geneesmiddelen waarvoor nog geen VHB is verleend, dient de aanvrager van een VHB bij het FAGG een volledig dossier in, dat vergezeld gaat van een separaat plasmabasisdossier wanneer nog niet zo een dossier bestaat.
- Het plasmabasisdossier wordt door het Europees Bureau wetenschappelijk en technisch beoordeeld. Indien de beoordeling positief is, wordt voor het plasmabasisdossier een certificaat van overeenstemming met de Gemeenschapswetgeving verstrekt, waarbij het beoordelingsverslag wordt gevoegd. Het certificaat is in de hele Gemeenschap geldig.
- Het plasmabasisdossier wordt jaarlijks bijgewerkt en opnieuw gecertificeerd.
- Voor latere wijzigingen in de voorwaarden van het plasmabasisdossier wordt de beoordelingsprocedure gevolgd van bovenvermelde Verordening (EG) Nr. 1085/2003. De voorwaarden voor de beoordeling van deze wijzigingen zijn vastgelegd bij deze Verordening.
- Als tweede stap volgend op het in het eerste, tweede, derde en vierde streepje bepaalde houdt het FAGG die de aanvraag tot VHB behandelt of die de VHB heeft verleend, rekening met de gevolgen van de certificering, de hercertificering of de wijziging van het plasmabasisdossier voor het geneesmiddel of de geneesmiddelen in kwestie.
- Indien een plasmabasisdossier uitsluitend overeenkomt met uit bloed of plasma bereide geneesmiddelen waarvan de VHB tot België is beperkt, wordt de wetenschappelijke en technische beoordeling van dat basisdossier, in afwijking van de bepalingen in het tweede streepje, door het FAGG uitgevoerd.
1.2. Vaccins.
Voor vaccins gelden, in afwijking van de bepalingen van module 3 inzake " actieve substanties ", de volgende eisen indien ze op het gebruik van een systeem van vaccinantigeenbasisdossiers zijn gebaseerd.
Het aanvraagdossier van een VHB van een vaccin bevat, met uitzondering van influenzavaccins voor mensen, een vaccinantigeenbasisdossier voor elk vaccinantigeen dat een actieve substantie van het vaccin is.
a) Beginselen.
Voor de toepassing van deze bijlage :
- wordt onder " vaccinantigeenbasisdossier " verstaan een op zichzelf staand deel van het aanvraagdossier van een VHB van een vaccin, dat alle relevante biologische, farmaceutische en chemische informatie bevat over de actieve substanties die deel van het geneesmiddel uitmaken. Het op zichzelf staande deel mag gemeenschappelijk zijn voor een of meer monovalente en/of gecombineerde vaccins die door dezelfde aanvrager of houder van een VHB worden ingediend;
- kan een vaccin een of verschillende afzonderlijke vaccinantigenen bevatten. Een vaccin bevat evenveel actieve substanties als vaccinantigenen;
- bevat een gecombineerd vaccin ten minst twee afzonderlijke vaccinantigenen die bedoeld zijn om een of meer infectieziekten te voorkomen;
- wordt onder " monovalent vaccin " verstaan een vaccin dat één vaccinantigeen bevat dat bedoeld is om één infectieziekte te voorkomen.
b) Inhoud.
Het vaccinantigeenbasisdossier bevat de volgende informatie die is afgeleid uit het gedeelte over actieve substanties van module 3 (kwalitatieve gegevens), zoals beschreven in deel I van deze bijlage :
actieve substantie :
1. algemene informatie, inclusief de naleving van de relevante monografie(ën) van de Europese Farmacopee;
2. informatie over de vervaardiging van de actieve substantie : deze rubriek betreft het fabricageprocédé, informatie over de grondstoffen en basismaterialen, specifieke maatregelen in verband met overdraagbare spongiforme encefalopathieën (TSE's) en de veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal en de faciliteiten en uitrusting;
3. typering van de actieve substantie;
4. kwaliteitscontrole van de actieve substantie;
5. referentienorm en -materialen;
6. verpakking en sluitsysteem van de actieve substantie;
7. houdbaarheid van de actieve substantie.
c) Beoordelingencertificering.
- Voor nieuwe vaccins die een nieuw vaccinantigeen bevatten dient de aanvrager bij het FAGG een volledig aanvraagdossier voor een VHB in, met inbegrip van alle vaccinantigeenbasisdossiers die overeenkomen met elk afzonderlijk vaccinantigeen dat deel uitmaakt van het nieuwe vaccin, wanneer voor het afzonderlijke vaccinantigeen nog geen basisdossier bestaat. Elk vaccinantigeenbasisdossier wordt door het Europees Bureau wetenschappelijk en technisch beoordeeld. Indien de beoordeling positief is, wordt voor elk vaccinantigeenbasisdossier een certificaat van overeenstemming met de Gemeenschapswetgeving verstrekt, waarbij het beoordelingsverslag wordt gevoegd. Het certificaat is in de hele Europese Gemeenschap geldig.
- De bepalingen van het eerste streepje gelden ook voor vaccins die bestaan uit een nieuwe combinatie van vaccinantigenen, ongeacht of een of meer van deze vaccinantigenen deel uitmaken van reeds in de Europese Gemeenschap toegelaten vaccins of niet.
- Wijzigingen van de inhoud van een vaccinantigeenbasisdossier voor een in de Europese Gemeenschap toegelaten vaccin worden door het Europees Bureau wetenschappelijk en technisch beoordeeld overeenkomstig de procedure die is vastgelegd in bovenvermelde Verordening (EG) nr. 1085/2003. Indien de beoordeling positief is, verstrekt het Europees Bureau een certificaat van overeenstemming met de Gemeenschapswetgeving voor het vaccinantigeenbasisdossier. Dit certificaat is in de hele Europese Gemeenschap geldig.
- Indien een vaccinantigeenbasisdossier uitsluitend overeenkomt met een vaccin waarvoor een VHB geldt die niet volgens een communautaire procedure is of zal worden verleend, wordt, op voorwaarde dat het toegelaten vaccin vaccinantigenen bevat die niet volgens een communautaire procedure zijn beoordeeld, de wetenschappelijke en technische beoordeling van het vaccinantigeenbasisdossier en de latere wijzigingen ervan, in afwijking van de bepalingen van het eerste, tweede en derde streepje, uitgevoerd door het FAGG die de aanvraag tot VHB behandelt of die de VHB heeft verleend.
- Als tweede stap volgend op het in het eerste, tweede, derde en vierde streepje bepaalde houdt het FAGG die de aanvraag tot VHB behandelt of die de VHB heeft verleend, rekening met de gevolgen van de certificering, de hercertificering of de wijziging van het vaccinantigeenbasisdossier voor het geneesmiddel of de geneesmiddelen in kwestie.
II. RADIOFARMACEUTICA EN UITGANGSSTOFFEN.
2.1. Radiofarmaceutica.
Voor de toepassing van dit hoofdstuk wordt voor aanvragen op basis van artikel 51 van dit besluit een volledig dossier ingediend waarin de volgende specifieke bijzonderheden zijn opgenomen :
Module 3.
a) In de context van een radiofarmaceutische kit, waarbij radioactieve labeling plaatsvindt na levering door de fabrikant, wordt onder " de actieve substantie " verstaan, dat deel van de formulering dat is bedoeld om de radionuclide te dragen of daaraan te binden. De beschrijving van de wijze van vervaardiging van radiofarmaceutische kits bevat details over de vervaardiging van de kit en details van de aanbevolen uiteindelijke handelwijze om het radioactieve geneesmiddel te produceren. De noodzakelijke specificaties van de radionuclide worden beschreven, in voorkomend geval overeenkomstig de algemene monografie of de specifieke monografieën van de Europese Farmacopee. Daarnaast worden de substanties die essentieel zijn voor de radioactieve labeling beschreven. De structuur van de substantie waarvoor radioactieve labeling heeft plaatsgevonden, wordt ook beschreven.
Bij radionucliden worden de betrokken nucleaire reacties besproken.
Bij een generator worden zowel de moeder- als de dochterradionuclide als actieve substantie beschouwd.
b) Er worden bijzonderheden verstrekt omtrent de aard van de radionuclide, de identiteit van de isotoop, mogelijke verontreinigingen, de drager, het gebruik en de specifieke activiteit.
c) Onder grondstoffen vallen ook de te bestralen materialen.
d) Er wordt aandacht besteed aan chemische en radiochemische zuiverheid en de relatie ervan met de biologische distributie.
e) De zuiverheid van de radionucliden, de radiochemische zuiverheid en de specifieke activiteit worden beschreven.
f) Voor generatoren worden bijzonderheden verstrekt omtrent de controle van de moeder- en dochterradionucliden. Bij generator-eluaten worden gegevens verstrekt over de controle van de moederradionucliden en andere bestanddelen van het generatorsysteem.
g) De eis dat het gehalte aan actieve substanties wordt uitgedrukt in het gewicht van de werkzame delen, is alleen voor radiofarmaceutische kits van toepassing. Voor radionucliden wordt de radioactiviteit uitgedrukt in becquerel op een bepaalde datum en indien nodig op een bepaald tijdstip, met vermelding van de tijdzone. Tevens wordt de aard van de straling vermeld.
h) Voor kits worden in de specificaties van het eindproduct controles van de werking van producten na radioactieve labeling opgenomen. Daarbij wordt de radiochemische zuiverheid en de zuiverheid van de radionucliden van de radioactief gelabelde stof afdoende gecontroleerd. Alle materialen die voor de radioactieve labeling essentieel zijn, worden kwalitatief en kwantitatief bepaald.
i) Voor radionuclidegeneratoren, radionuclidekits en radioactief gelabelde producten wordt informatie over de houdbaarheid verstrekt. De houdbaarheid tijdens het gebruik van radiofarmaceutica in verpakkingen met meer dan één dosis wordt gedocumenteerd.
Module 4.
Aangenomen wordt dat toxiciteit kan samenhangen met een stralingsdosis. Bij diagnose is dit een gevolg van het gebruik van radiofarmaceutica en bij therapie is dit de gewenste eigenschap. Bij de beoordeling van de veiligheid en de werkzaamheid van radiofarmaceutica wordt dan ook aandacht besteed aan de eisen die aan geneesmiddelen worden gesteld en aan stralingsdosimetrieaspecten. De blootstelling van organen of weefsels aan straling wordt gedocumenteerd. Er worden ramingen opgesteld van de geabsorbeerde stralingsdosis volgens een gespecificeerd internationaal erkend systeem via een bepaalde toedieningsweg.
Module 5.
De resultaten van klinische proeven worden in voorkomend geval in de klinische overzichten opgenomen; het ontbreken van deze resultaten wordt gemotiveerd.
2.2. Radiofarmaceutische uitgangsstoffen voor radioactieve labeling.
In het specifieke geval van een radiofarmaceutische uitgangsstof die uitsluitend voor radioactieve labeling is bestemd, is het hoofddoel informatie te geven over de mogelijke gevolgen van weinig efficiënte radioactieve labeling of van de in vivo dissociatie van het radioactief gelabelde conjugaat, dwz vraagstukken in verband met de effecten van de vrije radionuclide voor de patiënt. Bovendien wordt relevante informatie gegeven over de beroepsrisico's, dwz de blootstelling van het ziekenhuispersoneel en van het milieu aan straling.
In het bijzonder wordt in voorkomend geval de volgende informatie gegeven :
Module 3.
Module 3 is in voorkomend geval van toepassing op de VHB van radiofarmaceutische uitgangsstoffen, zoals hierboven onder a) tot en met i) gedefinieerd.
Module 4.
De resultaten worden verstrekt van proeven naar de toxiciteit bij eenmalige toediening en bij herhaalde toediening die zijn uitgevoerd overeenkomstig de bepalingen ten aanzien van goede laboratoriumpraktijken van bovenvermeld besluit van 6 maart 2002/bovenvermelde Richtlijnen 2004/10/EG en 2004/9/EG; het ontbreken van deze resultaten wordt gemotiveerd.
Onderzoeken naar de mutageniciteit van de radionuclide worden in dit bijzondere geval niet nuttig geacht.
Er wordt informatie gegeven over de chemische toxiciteit en over de dispositie van de relevante " koude " nuclide.
Module 5.
Klinische informatie die afkomstig is van klinische proeven naar de uitgangsstof zelf wordt niet relevant geacht in het specifieke geval van een radiofarmaceutische uitgangsstof die uitsluitend voor radioactieve labeling is bestemd.
Er wordt echter wel informatie gegeven waaruit de klinische bruikbaarheid van de radiofarmaceutische uitgangsstof blijkt wanneer deze wordt gebonden aan relevante transportmoleculen.
III. HOMEOPATISCHE GENEESMIDDELEN.
Dit hoofdstuk bevat specifieke bepalingen over de toepassing van de modules 3 en 4 op homeopathische geneesmiddelen, als gedefinieerd in artikel 1, 5) van de wet op de geneesmiddelen.
Module 3.
Module 3 is van toepassing op de documenten die overeenkomstig artikel 40 van dit besluit worden ingediend bij de vereenvoudigde registratie van de in artikel 38 van dit besluit bedoelde homeopathische geneesmiddelen en op de documenten voor de toelating van andere homeopathische geneesmiddelen, als bedoeld in artikel 41 van dit besluit, behoudens de volgende wijzigingen.
a) Terminologie.
De Latijnse naam van de homeopathische grondstof die in het aanvraagdossier voor een registratie is beschreven moet overeenkomen met de Latijnse titel van de Europese Farmacopee of, bij ontstentenis daarvan, een officiële farmacopee van een Lidstaat. In voorkomend geval worden de in elke Lidstaat gebruikte traditionele naam of namen vermeld.
b) Controle van de grondstoffen.
De bij de aanvraag gevoegde gegevens en documenten over grondstoffen, dat wil zeggen alle gebruikte materialen, met inbegrip van basismaterialen en tussenproducten tot aan de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct worden opgenomen, worden aangevuld met aanvullende gegevens over de homeopathische grondstof.
De algemene kwaliteitseisen gelden voor alle grondstoffen en basismaterialen alsook voor tussenstappen in het fabricageprocédé dat leidt tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct wordt opgenomen. Indien mogelijk is een kwantitatieve analyse vereist indien toxische bestanddelen aanwezig zijn en indien de kwaliteit van de uiteindelijke verdunde oplossing die in het product wordt opgenomen door de hoge verdunningsgraad niet kan worden gecontroleerd. Elke stap van het fabricageprocédé, van de grondstof tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct wordt opgenomen, wordt volledig beschreven.
Indien sprake is van verdunningen, vindt de verdunning plaats volgens de homeopathische fabricagemethoden die zijn vastgelegd in de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee of anders in een officiële farmacopee van een Lidstaat.
c) Controle van het eindproduct.
De algemene kwaliteitseisen zijn van toepassing op homeopathische eindproducten; elke uitzondering wordt door de aanvrager afdoende gemotiveerd.
Alle toxicologisch relevante bestanddelen worden vastgesteld en kwantitatief geanalyseerd. Indien gemotiveerd kan worden dat vaststelling en/of kwantitatieve analyse van alle toxicologisch relevante bestanddelen niet mogelijk is, bijvoorbeeld door de oplossing ervan in het eindproduct, wordt de kwaliteit aangetoond door volledige validatie van het fabricage- en verdunprocédé.
d) Houdbaarheidsproeven.
De houdbaarheid van het eindproduct moet worden aangetoond. De houdbaarheidsgegevens van homeopathische grondstoffen kunnen over het algemeen ook worden aangehouden voor de eruit verkregen verdunningen en poeders. Indien door de verdunningsgraad de actieve substantie niet kan worden vastgesteld of kwantitatief kan worden geanalyseerd, kunnen de houdbaarheidsgegevens van de farmaceutische vorm in aanmerking worden genomen.
Module 4.
Module 4 is van toepassing op de vereenvoudigde VHB van de in artikel 38 van dit besluit, bedoelde homeopathische geneesmiddelen, behoudens de volgende specificaties.
Eventuele ontbrekende informatie moet worden gemotiveerd, bijvoorbeeld moet worden gemotiveerd waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoekresultaten een aanvaardbaar veiligheidsniveau kan worden aangetoond.
IV. KRUIDENGENEESMIDDELEN.
Voor aanvragen voor kruidengeneesmiddelen wordt een volledig dossier ingediend waarin de volgende specifieke bijzonderheden zijn opgenomen.
Module 3.
Module 3, met inbegrip van de naleving van de monografie(ën) van de Europese Farmacopee, is van toepassing op de vergunning van kruidengeneesmiddelen. Er wordt rekening gehouden met de stand van de wetenschap ten tijde van de indiening van de aanvraag.
,De volgende specifieke aspecten voor kruidengeneesmiddelen worden in aanmerking genomen :
1) Kruidensubstanties en kruidenpreparaten.
In deze bijlage worden de termen " kruidensubstanties en kruidenpreparaten " beschouwd als equivalent aan de termen " herbal drugs and herbal drug preparations ", zoals gedefinieerd in de Europese Farmacopee.
In de rubriek betreffende de nomenclatuur van de kruidensubstantie worden de binominale wetenschappelijke naam van de plant (geslacht, soort, variëteit en auteur) en (in voorkomend geval) het chemotype vermeld, alsook de delen van de planten, de definitie van de kruidensubstantie, de overige namen (synoniemen die in andere farmacopees zijn vermeld) en de laboratoriumcode.
In de rubriek betreffende de nomenclatuur van het kruidenpreparaat worden de binominale wetenschappelijke naam van de plant (geslacht, soort, variëteit en auteur) en (in voorkomend geval) het chemotype vermeld, alsook de delen van de planten, de definitie van het kruidenpreparaat, de verhouding kruidensubstantie/kruidenpreparaat, de extractiemiddelen, de overige namen (synoniemen die in andere farmacopees zijn vermeld) en de laboratoriumcode.
In de rubriek betreffende de structuur worden voor de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, voor de kruidenpreparaten de fysieke vorm, een beschrijving van de bestanddelen met bekende therapeutische werking of markers (de molecuulformule, de relatieve molecuulmassa, de structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de molecuulformule en de relatieve molecuulmassa) en andere bestanddelen vermeld.
In de rubriek betreffende de fabrikant van de kruidensubstantie worden in voorkomend geval de naam, het adres en de verantwoordelijkheid van elke leverancier, inclusief toeleveranciers, vermeld, alsook elke voorgestelde locatie of faciliteit die bij de productie of verzameling en bij de controle van de kruidensubstantie betrokken is.
In de rubriek betreffende de fabrikant van het kruidenpreparaat worden in voorkomend geval de naam, het adres en de verantwoordelijkheid van elke fabrikant, inclusief toeleveranciers, vermeld, alsook elke voorgestelde fabricagelocatie of faciliteit die bij de vervaardiging en de controle van het kruidenpreparaat betrokken is.
In de rubriek betreffende de beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking wordt voor kruidensubstanties een adequate beschrijving gegeven van de productie en de verzameling van de planten, met vermelding van de geografische oorsprong van de geneeskrachtige planten en van de omstandigheden waaronder deze worden gekweekt, geoogst, gedroogd en bewaard.
In de rubriek betreffende de beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking wordt voor kruidenpreparaten een adequate beschrijving gegeven van het fabricageprocédé van het kruidenpreparaat, waarbij de verwerking, de oplosmiddelen en reagentia, de zuiveringsfasen en de normalisatie worden beschreven.
In de rubriek betreffende de ontwikkeling van het fabricageprocédé wordt een beknopte samenvatting gegeven waarin de ontwikkeling van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik. In voorkomend geval worden de resultaten besproken van vergelijkingen tussen de fytochemische samenstelling van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten die in de ondersteunende bibliografische gegevens zijn gebruikt enerzijds, en van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, de kruidenpreparaten die als actieve substantie voorkomen in het kruidengeneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft anderzijds.
In de rubriek betreffende de toelichting van de structuur en van andere kenmerken van de kruidensubstantie wordt informatie gegeven over de botanische, macroscopische, microscopische en fytochemische typering en zo nodig over de biologische activiteit.
In de rubriek betreffende de toelichting van de structuur en van andere kenmerken van het kruidenpreparaat wordt informatie gegeven over de fytochemische en de fysisch-chemische typering en zo nodig over de biologische activiteit.
De specificaties van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten, worden verstrekt.
De analyseprocedures die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt, worden verstrekt.
In de rubriek betreffende de validatie van analyseprocedures wordt informatie gegeven over de analytische validatie, inclusief experimentele gegevens over de analyseprocedures, die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt.
In de rubriek betreffende analyses van fabricagepartijen worden de fabricagepartijen beschreven en de resultaten van analyses van fabricagepartijen opgenomen voor de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, voor de kruidenpreparaten, inclusief in een farmacopee opgenomen substanties.
Er wordt een motivering van de specificaties van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten verstrekt.
Er wordt informatie gegeven over de referentienormen of -materialen die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt.
Indien over de kruidensubstantie of het kruidenpreparaat een monografie is opgesteld, kan de aanvrager een goedkeuringscertificaat aanvragen dat door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit is verleend.
2) Kruidengeneesmiddelen.
In de rubriek betreffende de ontwikkeling van de formulering wordt een beknopte samenvatting gegeven waarin de ontwikkeling van het kruidengeneesmiddel wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik. In voorkomend geval worden de resultaten besproken van vergelijkingen tussen de fytochemische samenstelling van de producten die in ondersteunende bibliografische gegevens zijn gebruikt en van het kruidengeneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft.
Art. 5N1.[1 DEEL IV. - GENEESMIDDELEN VOOR GEAVANCEERDE THERAPIE
1. INLEIDING
Aanvragen van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, zoals gedefinieerd in artikel 2, lid 1, onder a), van Verordening (EG) nr. 1394/2007, moeten ten aanzien van de vorm voldoen aan de eisen in deel I van deze bijlage (modules 1 tot en met 5).
De technische eisen voor biologische geneesmiddelen in deel I, modules 3, 4 en 5, van deze bijlage zijn van toepassing. In de specifieke eisen voor geneesmiddelen voor geavanceerde therapie in de punten 3, 4 en 5 van dit deel wordt uitgelegd op welke wijze de eisen in deel I op geneesmiddelen voor geavanceerde therapie moeten worden toegepast. Daarnaast zijn, waar nodig, aanvullende eisen vastgesteld met het oog op de specifieke eigenschappen van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie.
Vanwege de specifieke aard van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie kan, overeenkomstig de wetenschappelijke richtsnoeren ten aanzien van de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van geneesmiddelen waarnaar in punt 4 van de "Inleiding en algemene beginselen" wordt verwezen, aan de hand van een risicoanalyse worden bepaald in hoeverre kwalitatieve, niet-klinische en klinische gegevens in de vergunningaanvraag moeten worden opgenomen.
De risicoanalyse kan de volledige ontwikkeling omvatten. Risicofactoren die in aanmerking kunnen worden genomen zijn : de oorsprong van de cellen (autoloog, allogeen, xenogeen), de proliferatie- en/of differentiatiecapaciteit, de mate waarin een immuunrespons kan worden opgewekt, het celmanipulatieniveau, de combinatie van cellen met bioactieve moleculen of structurele materialen, de aard van de geneesmiddelen voor gentherapie, de replicatiecapaciteit van in vivo gebruikte virussen of micro-organismen, de mate van integratie van nucleïnezuursequenties of genen in het genoom, de functionaliteit op lange termijn, het risico van oncogenese en de wijze van toediening of gebruik.
In de risicoanalyse kan ook aandacht worden besteed aan relevante niet-klinische en klinische gegevens die beschikbaar zijn of aan ervaring met gerelateerde andere geneesmiddelen voor geavanceerde therapie.
Iedere afwijking van de eisen in deze bijlage moet wetenschappelijk gemotiveerd worden in module 2 van het aanvraagdossier. Wanneer de hierboven beschreven risicoanalyse wordt uitgevoerd, moet deze ook in module 2 worden opgenomen en beschreven. Daarbij moet worden ingegaan op de toegepaste methoden, de aard van de vastgestelde risico's en de implicaties van de risicoanalyse voor het ontwikkelings- en beoordelingsprogramma, alsook op de eventuele afwijkingen van de eisen van deze bijlage op basis van de risicoanalyse.
2. DEFINITIES
Naast de definities in Verordening (EG) nr. 1394/2007 gelden voor de toepassing van deze bijlage ook de definities in de punten 2.1 en 2.2.
2.1. Geneesmiddel voor gentherapie
Onder "geneesmiddelen voor gentherapie" worden biologische geneesmiddelen met de volgende eigenschappen verstaan :
a) het geneesmiddel bevat een werkzame stof die geheel of gedeeltelijk bestaat uit recombinant nucleïnezuur dat bij de mens wordt gebruikt of aan de mens wordt toegediend om een genetische sequentie te reguleren, te repareren, te vervangen, toe te voegen of te verwijderen;
b) de therapeutische, profylactische of diagnostische werking van het geneesmiddel houdt rechtstreeks verband met de erin opgenomen recombinante nucleïnezuursequentie of met het genetische expressieproduct van die sequentie.
Vaccins tegen infectieziekten worden niet als geneesmiddelen voor gentherapie beschouwd.
2.2. Geneesmiddel voor somatische celtherapie
Onder "geneesmiddelen voor somatische celtherapie" worden biologische geneesmiddelen met de volgende eigenschappen verstaan :
a) het geneesmiddel bestaat geheel of gedeeltelijk uit cellen of weefsels die wezenlijk gemanipuleerd zijn, waarbij hun voor het beoogde klinische gebruik relevante biologische eigenschappen, fysiologische functies of structurele eigenschappen zijn gewijzigd, dan wel uit cellen of weefsels die niet bestemd zijn om bij de ontvanger voor dezelfde essentiële functie(s) te worden gebruikt als die waarvoor zij bij de donor dienden;
b) het geneesmiddel wordt aangediend als hebbende eigenschappen om een ziekte te behandelen, te voorkomen of te diagnosticeren door het farmacologische, immunologische of metabolische effect van deze cellen of weefsels, of wordt daarvoor bij de mens gebruikt dan wel aan de mens toegediend.
Voor de toepassing van punt a) worden in het bijzonder de in bijlage I bij Verordening (EG) nr. 1394/2007 genoemde manipulaties niet als wezenlijke manipulaties beschouwd.
3. SPECIFIEKE EISEN TEN AANZIEN VAN MODULE 3
3.1. Specifieke eisen voor alle geneesmiddelen voor geavanceerde therapie
Er moet een beschrijving worden gegeven van het traceringssysteem dat de houder van een vergunning voor het in de handel brengen van plan is op te zetten en bij te houden om te waarborgen dat elk individueel geneesmiddel en de grondstoffen en basismaterialen ervan, met inbegrip van alle stoffen die met de weefsels of cellen die het eventueel bevat in contact komen, kunnen worden getraceerd gedurende het hele proces van de keuze van de bron, de vervaardiging, het verpakken, de opslag, het vervoer en de aflevering bij het ziekenhuis, de instelling of de particuliere praktijk waar het wordt gebruikt.
Het traceringssysteem moet complementair en verenigbaar zijn met de voorschriften in en krachtens de wet van 19 december 2008 inzake het verkrijgen en het gebruik van menselijk lichaamsmateriaal met het oog op de geneeskundige toepassing op de mens of het wetenschappelijk onderzoek en in of krachtens de wet van 5 juli 1994 betreffende bloed en bloedderivaten van menselijke oorsprong.
3.2. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie
3.2.1. Inleiding : eindproduct, werkzame stof en grondstoffen
3.2.1.1. Geneesmiddelen voor gentherapie die een of meer recombinante nucleïnezuursequenties of genetisch gemodificeerde micro-organismen of virussen bevatten
Het eindproduct bestaat uit een of meer nucleïnezuursequenties of genetisch gemodificeerde micro-organismen of virussen, geformuleerd in hun definitieve primaire verpakking voor het beoogde medische gebruik. Het eindproduct mag gecombineerd zijn met een medisch hulpmiddel of een actief implanteerbaar medisch hulpmiddel.
De werkzame stof bestaat uit een of meer nucleïnezuursequenties of genetisch gemodificeerde micro-organismen of virussen.
3.2.1.2. Geneesmiddelen voor gentherapie die genetisch gemodificeerde cellen bevatten
Het eindproduct bestaat uit genetisch gemodificeerde cellen, geformuleerd in de definitieve primaire verpakking voor het beoogde medische gebruik. Het eindproduct mag gecombineerd zijn met een medisch hulpmiddel of een actief implanteerbaar medisch hulpmiddel.
De werkzame stof bestaat uit cellen die genetisch gemodificeerd zijn met een van de hierboven in punt 3.2.1.1 beschreven producten.
3.2.1.3. Bij geneesmiddelen die uit virussen of virale vectoren bestaan zijn de grondstoffen de bestanddelen waaruit de virale vector is verkregen, d.w.z. het uitgangsvirus of de uitgangsvector dan wel de plasmiden die worden gebruikt om de inpakcellen te transfecteren en de moedercelbank van de inpakcellijn.
3.2.1.4. Bij geneesmiddelen die bestaan uit plasmiden, niet-virale vectoren en genetisch gemodificeerde micro-organismen die geen virussen of virale vectoren zijn, zijn de grondstoffen de bestanddelen die worden gebruikt om de producerende cel te genereren, d.w.z. het plasmide, de gastheerbacterie en de moedercelbank van recombinante microbiële cellen.
3.2.1.5. Bij genetisch gemodificeerde cellen moeten de grondstoffen de bestanddelen zijn die worden gebruikt om de genetisch gemodificeerde cellen te verkrijgen, d.w.z. de grondstoffen voor de productie van de vector, de vector en de menselijke of dierlijke cellen. De beginselen inzake goede praktijken bij het vervaardigen zijn van toepassing op het banksysteem dat voor de verdere productie van de vector wordt gebruikt.
3.2.2. Specifieke eisen
Naast de eisen in deel I, punten 3.2.1 en 3.2.2, van deze bijlage, gelden ook de volgende eisen :
a) er moet informatie worden verstrekt over alle grondstoffen die voor de vervaardiging van de werkzame stof worden gebruikt, met inbegrip van producten die nodig zijn om menselijke of dierlijke cellen genetisch te modificeren en om de genetisch gemodificeerde cellen vervolgens eventueel te kweken en te preserveren, waarbij rekening moet worden gehouden met het mogelijk ontbreken van zuiveringsstappen;
b) voor geneesmiddelen die een micro-organisme of een virus bevatten, moeten gegevens worden verstrekt over de genetische modificatie, de sequentieanalyse, de afzwakking van de virulentie, tropisme voor bepaalde weefsels en celtypen, de celcyclusafhankelijkheid van het micro-organisme of het virus, de pathogenese en de eigenschappen van de ouderstam;
c) procesgerelateerde en productgerelateerde verontreinigingen moeten in de desbetreffende delen van het dossier worden beschreven; dit geldt in het bijzonder voor replicatiecompetente viruscontaminanten, wanneer het de bedoeling is dat de vector niet-replicatiecompetent is;
d) voor plasmiden moeten de verschillende vormen gedurende de hele houdbaarheidsduur van het geneesmiddel worden gekwantificeerd;
e) voor genetisch gemodificeerde cellen moeten de celeigenschappen voor en na de genetische modificatie, alsook voor en na de eventuele invries- en opslagprocedures, worden getest.
Voor genetisch gemodificeerde cellen moeten, naast de specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie, ook de kwaliteitseisen voor geneesmiddelen voor somatische celtherapie en voor weefselmanipulatieproducten (zie punt 3.3) worden toegepast.
3.3. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor somatische celtherapie en voor weefselmanipulatieproducten
3.3.1. Inleiding : eindproduct, werkzame stof en grondstoffen
Het eindproduct bestaat uit de werkzame stof, geformuleerd in haar primaire verpakking voor het beoogde medische gebruik en, in het geval van gecombineerde geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, in haar definitieve combinatie.
De werkzame stof is uit de gemanipuleerde cellen en/of weefsels samengesteld.
Aanvullende stoffen (b.v. scaffolds, matrices, hulpmiddelen, biomaterialen, biomoleculen en/of andere bestanddelen) die gecombineerd zijn met gemanipuleerde cellen waarvan zij een integrerend deel uitmaken, worden als grondstoffen beschouwd, ongeacht of zij al dan niet van biologische oorsprong zijn.
Materialen die bij de vervaardiging van de werkzame stof worden gebruikt (b.v. kweekmedia, groeifactoren) en niet bedoeld zijn om deel uit te maken van de werkzame stof, worden als basismaterialen beschouwd.
3.3.2. Specifieke eisen
Naast de eisen in deel I, punten 3.2.1 en 3.2.2, van deze bijlage, gelden ook de volgende eisen :
3.3.2.1. Grondstoffen :
a) er moet beknopte informatie worden gegeven over het doneren, verkrijgen en testen van de als grondstof gebruikte menselijke weefsels en cellen overeenkomstig voornoemde wet van 19 december 2008. Als niet-gezonde cellen of weefsels (bij voorbeeld kankerweefsel) als grondstof zijn gebruikt, moet dit gebruik gemotiveerd worden;
b) als allogene celpopulaties zijn samengevoegd, moeten de poolingstrategieën worden beschreven, alsook de maatregelen waarmee de traceerbaarheid wordt verzekerd;
c) aan de potentiële variabiliteit die door de menselijke of dierlijke weefsels en cellen ontstaat moet aandacht worden besteed in het kader van de validering van het vervaardigingsproces, de typering van de werkzame stof en het eindproduct, de ontwikkeling van analyses, de vaststelling van specificaties en de stabiliteit;
d) voor geneesmiddelen op basis van xenogene cellen moet informatie worden verstrekt over de bron van de dieren (geografische oorsprong, veehouderij, leeftijd), specifieke aanvaardingscriteria, preventie- en controlemaatregelen voor infecties bij de bron- of donordieren, het testen van de dieren op infectieus materiaal, met inbegrip van verticaal overgedragen micro-organismen en virussen en bewijzen voor de geschiktheid van de dierfaciliteiten;
e) voor geneesmiddelen op basis van cellen van genetisch gemodificeerde dieren moeten de specifieke eigenschappen van de cellen in verband met de genetische modificatie worden beschreven. De methode waarmee het transgene dier is ontstaan moet uitvoerig worden beschreven en het dier moet worden getypeerd;
f) de technische eisen in punt 3.2 zijn van toepassing op de genetische modificatie van de cellen;
g) de testregeling voor eventuele aanvullende stoffen (scaffolds, matrices, hulpmiddelen, biomaterialen, biomoleculen of andere bestanddelen) die met gemanipuleerde cellen worden gecombineerd of daarvan een integrerend deel uitmaken, moet worden beschreven en gemotiveerd;
h) voor scaffolds, matrices en hulpmiddelen die onder de definitie van een medisch hulpmiddel of een actief implanteerbaar medisch hulpmiddel vallen, moet de in punt 3.4 bedoelde informatie worden verstrekt met het oog op de beoordeling van het gecombineerde geneesmiddel voor geavanceerde therapie.
3.3.2.2. Vervaardigingsproces :
a) het vervaardigingsproces moet worden gevalideerd om te zorgen voor charge- en procesconsistentie, functionele integriteit van de cellen tijdens de vervaardiging en het vervoer en tot het moment van toepassing of toediening en een goede differentiatietoestand;
b) als cellen rechtstreeks in of op een matrix, scaffold of hulpmiddel worden gekweekt, moet informatie worden gegeven over de validering van het celkweekproces ten aanzien van de cellengroei, de functie en de integriteit van de combinatie.
3.3.2.3. Typering en controlestrategie :
a) er moet relevante informatie worden gegeven over de typering van de celpopulatie of het celmengsel wat betreft identiteit, zuiverheid (b.v. vreemd microbieel materiaal en cellulaire contaminanten), levensvatbaarheid, werkzaamheid, karyologie, tumorigeniteit en geschiktheid voor het beoogde medische gebruik. De genetische stabiliteit van de cellen moet worden aangetoond;
b) er moet kwalitatieve en zo mogelijk ook kwantitatieve informatie worden gegeven over proces- en productgerelateerde verontreinigingen en over eventueel materiaal dat tijdens de vervaardiging afbraakproducten zou kunnen introduceren. Het determinatieniveau voor verontreinigingen moet worden gemotiveerd;
c) als bepaalde vrijgavetests niet op de werkzame stof of het eindproduct, maar alleen op belangrijke tussenproducten kunnen worden uitgevoerd en/of als alleen tests tijdens het proces kunnen worden uitgevoerd, moet dit worden gemotiveerd;
d) wanneer een geneesmiddel op basis van cellen biologisch actieve moleculen (zoals groeifactoren en cytokinen) bevat, moeten hun effect en de interactie met de andere bestanddelen van de werkzame stof worden getypeerd;
e) wanneer een driedimensionale structuur deel uitmaakt van de beoogde functie, moet bij de typering van deze geneesmiddelen op basis van cellen ook aandacht worden besteed aan de differentiatietoestand, de structurele en functionele organisatie van de cellen en de eventueel gegenereerde extracellulaire matrix. Zo nodig moet de fysisch-chemische typering worden aangevuld met niet-klinisch onderzoek.
3.3.2.4. Hulpstoffen
Op hulpstoffen die in geneesmiddelen op basis van cellen of weefsels worden gebruikt (bv. de bestanddelen van het transportmedium) zijn de eisen voor nieuwe hulpstoffen in deel I van deze bijlage van toepassing, tenzij er gegevens over de interacties tussen de cellen of weefsels en de hulpstoffen zijn.
3.3.2.5. Ontwikkelingsstudies
In de beschrijving van het ontwikkelingsprogramma moet de keuze van de materialen en processen aan de orde komen. Met name moet de integriteit van de celpopulatie in de definitieve formulering worden besproken.
3.3.2.6. Referentiemateriaal
Er moet een referentiestandaard worden gedocumenteerd en getypeerd die relevant en specifiek is voor de werkzame stof en/of het eindproduct.
3.4. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor geavanceerde therapie die hulpmiddelen bevatten
3.4.1. Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie die hulpmiddelen bevatten, als bedoeld in artikel 7 van Verordening (EG) nr. 1394/2007
Er moet een beschrijving worden gegeven van de fysieke eigenschappen en prestaties van het geneesmiddel en van de methoden voor het ontwerpen van het geneesmiddel.
Ook moet de interactie tussen en de verenigbaarheid van de genen, cellen en/of weefsels en de structurele bestanddelen worden beschreven.
3.4.2. Gecombineerde geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, als gedefinieerd in artikel 2, lid 1, onder d), van Verordening (EG) nr. 1394/2007
Op het uit cellen of weefsels bestaande gedeelte van gecombineerde geneesmiddelen voor geavanceerde therapie zijn de specifieke eisen voor geneesmiddelen voor somatische celtherapie en voor weefselmanipulatieproducten in punt 3.3 van toepassing en in het geval van genetisch gemodificeerde cellen de specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie in punt 3.2.
Het medische hulpmiddel of actieve implanteerbare medische hulpmiddel mag een integrerend deel van de werkzame stof vormen. Wanneer het medische hulpmiddel of actieve implanteerbare medische hulpmiddel op het moment van vervaardiging, toepassing of toediening van het eindproduct met de cellen wordt gecombineerd, worden de cellen als integrerend deel van het eindproduct beschouwd.
Over het medische hulpmiddel of actieve implanteerbare medische hulpmiddel (dat een integrerend deel van de werkzame stof of het eindproduct vormt) moet alle informatie worden verstrekt die relevant is voor de beoordeling van het gecombineerde geneesmiddel voor geavanceerde therapie. Deze informatie omvat :
a) informatie over de keuze en de beoogde functie van het medische hulpmiddel of actieve implanteerbare medische hulpmiddel en bewijzen voor de verenigbaarheid van het hulpmiddel met andere bestanddelen van het geneesmiddel;
b) bewijzen voor de conformiteit van het medische hulpmiddel met de essentiële eisen in bijlage I van het koninklijk besluit van 18 maart 1999 betreffende de medische hulpmiddelen of van het actieve implanteerbare medische hulpmiddel met de essentiële eisen in bijlage I van het koninklijk besluit van 15 juli 1997 betreffende de actieve implanteerbare medische hulpmiddelen;
c) in voorkomend geval bewijzen dat het medische hulpmiddel of actieve implanteerbare medische hulpmiddel aan de BSE/TSE-voorschriften in voornoemd koninklijk besluit van 18 maart 1999 voldoet;
d) indien beschikbaar, de resultaten van beoordelingen van het medische hulpmiddel of actieve implanteerbare medische hulpmiddel door een aangemelde instantie overeenkomstig voornoemde koninklijke besluiten van 18 maart 1999 en 15 juli 1997.
Op verzoek van de bevoegde autoriteit die de aanvraag beoordeelt, verstrekt de aangemelde instantie die de onder d) bedoelde beoordeling heeft uitgevoerd gegevens over de resultaten van de beoordeling overeenkomstig voornoemde koninklijke besluiten van 18 maart 1999 of 15 juli 1997. Het kan hierbij gaan om gegevens en bescheiden die in de betreffende conformiteitsbeoordelingsaanvraag zijn opgenomen, wanneer die nodig zijn voor de beoordeling van het gecombineerde geneesmiddel voor geavanceerde therapie als geheel.
4. SPECIFIEKE EISEN TEN AANZIEN VAN MODULE 4
4.1. Specifieke eisen voor alle geneesmiddelen voor geavanceerde therapie
De eisen in deel I, module 4, van deze bijlage betreffende farmacologische en toxicologische tests van geneesmiddelen zijn niet altijd geschikt doordat geneesmiddelen voor geavanceerde therapie unieke en uiteenlopende structurele en biologische eigenschappen hebben. In de onderstaande technische eisen in de punten 4.1, 4.2 en 4.3 wordt uitgelegd op welke wijze de eisen in deel I van deze bijlage op geneesmiddelen voor geavanceerde therapie moeten worden toegepast. Waar nodig zijn aanvullende eisen vastgesteld met het oog op de specifieke eigenschappen van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie.
De beweegredenen voor de niet-klinische ontwikkeling en de criteria die zijn toegepast om relevante soorten en modellen (in vitro en in vivo) te kiezen, moeten in het niet-klinische overzicht worden besproken en gemotiveerd. De gekozen diermodellen mogen ook dieren met een verminderde immuniteit, knock-outdieren, gehumaniseerde dieren of transgene dieren omvatten. Het gebruik van homologe modellen (b.v. analyse van muiscellen in muizen) of ziektenabootsingsmodellen moet worden overwogen, met name bij immunogeniteits- en immunotoxiciteitsonderzoek.
Naast uit hoofde van deel I vereiste informatie moet ook informatie worden gegeven over de veiligheid, geschiktheid en biocompatibiliteit van alle structurele bestanddelen (zoals matrices, scaffolds en hulpmiddelen) en van de eventuele aanvullende stoffen (zoals cellulaire producten, biomoleculen, biomaterialen en chemische stoffen) die in het eindproduct aanwezig zijn. Er moet rekening worden gehouden met de fysische, mechanische, chemische en biologische eigenschappen daarvan.
4.2. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie
Om de reikwijdte en de aard te bepalen van het niet-klinische onderzoek dat nodig is om het passende niveau van niet-klinische veiligheidsgegevens vast te stellen, moet rekening worden gehouden met het ontwerp en de aard van het geneesmiddel voor gentherapie.
4.2.1. Farmacologie :
a) er moet onderzoek, in vitro en in vivo, naar werkingen in verband met het voorgestelde therapeutische gebruik worden verstrekt (d.w.z. farmacodynamische studies om het concept te bewijzen) waarbij relevante modellen en diersoorten worden gebruikt en dat is opgezet om aan te tonen dat de nucleïnezuursequentie het beoogde target (doelwitorgaan of cellen) bereikt en haar beoogde functie vervult (niveau van expressie en functionele activiteit). De duur van de functie van de nucleïnezuursequentie en het voorgestelde doseringsschema in het klinische onderzoek moeten worden vermeld;
b) targetselectiviteit : wanneer het geneesmiddel voor gentherapie bedoeld is voor een selectieve of tot het doelwit beperkte functionaliteit, moet onderzoek worden verstrekt waaruit de specificiteit en de duur van de functionaliteit en de activiteit in de doelwitcellen en weefsels blijken.
4.2.2. Farmacokinetica :
a) de biodistributiestudies moeten onderzoek naar persistentie, klaring en mobilisatie omvatten. In deze studies moet ook het risico van kiembaantransmissie aan de orde komen;
b) bij de milieurisicobeoordeling moet onderzoek worden gevoegd betreffende excretie en het risico van transmissie naar derden, tenzij in de aanvraag op grond van het type geneesmiddel afdoende is gemotiveerd dat dit niet noodzakelijk is.
4.2.3. Toxicologie :
a) de toxiciteit van het uiteindelijke geneesmiddel voor gentherapie moet worden beoordeeld. Bovendien moet, afhankelijk van het type geneesmiddel, rekening worden gehouden met afzonderlijke tests van de werkzame stof en de hulpstoffen en moet de in-vivo-werking van producten die gerelateerd zijn aan de uitgedrukte nucleïnezuursequentie maar niet voor de fysiologische functie bedoeld zijn, worden geëvalueerd;
b) studies naar toxiciteit bij eenmalige toediening mogen worden gecombineerd met veiligheidsfarmacologische en farmacokinetische studies, bv. in verband met persistentie;
c) wanneer het geneesmiddel bedoeld is voor herhaald gebruik bij mensen, moeten studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening worden verstrekt. De toedieningswijze en het toedieningsschema moeten de geplande klinische dosering dicht benaderen. Wanneer eenmalig gebruik kan leiden tot langdurige functionaliteit van de nucleïnezuursequentie bij mensen, moeten studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening worden overwogen. De studies kunnen, afhankelijk van de persistentie van het geneesmiddel voor gentherapie en de verwachte potentiële risico's, een langere looptijd hebben dan gebruikelijk is bij toxiciteitsstudies. De duur van het onderzoek moet worden gemotiveerd;
d) de genotoxiciteit moet worden onderzocht. Standaardstudies naar genotoxiciteit moeten echter alleen worden uitgevoerd wanneer deze nodig zijn om een specifieke verontreiniging of een onderdeel van het toedieningssysteem te onderzoeken;
e) de carcinogeniteit moet worden onderzocht. Standaardlevensduurstudies naar carcinogeniteit bij knaagdieren zijn niet vereist. Wel moet, afhankelijk van het type geneesmiddel, in relevante in-vivo- of in-vitromodellen het tumorigene potentieel worden beoordeeld;
f) voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit : er moeten studies naar de effecten op de vruchtbaarheid en de algemene voortplantingsfunctie worden verstrekt. Ook moeten er embryofoetale en perinatale toxiciteitsstudies en kiembaantransmissiestudies worden verstrekt, tenzij in de aanvraag op grond van het type geneesmiddel afdoende is gemotiveerd dat dit niet noodzakelijk is;
g) aanvullende toxiciteitsstudies :
- onderzoek naar integratie : voor alle geneesmiddelen voor gentherapie moeten integratiestudies worden verstrekt, tenzij het ontbreken van deze studies wetenschappelijk is gemotiveerd, b.v. omdat er geen nucleïnezuursequenties tot de celkern doordringen. Voor geneesmiddelen voor gentherapie waarvan verwacht wordt dat zij niet tot integratie in staat zijn, moeten wel integratiestudies worden uitgevoerd als de biodistributiegegevens erop wijzen dat het risico van kiembaantransmissie bestaat;
- immunogeniteit en immunotoxiciteit : De potentiële immunogene en immunotoxische werking moet worden onderzocht.
4.3. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor somatische celtherapie en voor weefselmanipulatieproducten
4.3.1. Farmacologie :
a) de primaire farmacologische studies moeten toereikend zijn om het concept te bewijzen. De interactie van geneesmiddelen op basis van cellen met het omliggende weefsel moet worden onderzocht;
b) de hoeveelheid van het product die nodig is om het gewenste effect te bereiken/de werkzame dosis moet worden bepaald, alsook, afhankelijk van het type geneesmiddel, de doseringsfrequentie;
c) er moet rekening worden gehouden met secundaire farmacologische studies om potentiële andere fysiologische effecten te beoordelen die geen verband houden met de gewenste therapeutische werking van het geneesmiddel voor somatische celtherapie, van het weefselmanipulatieproduct of van aanvullende stoffen, omdat naast de betrokken proteïne(n) ook biologisch actieve moleculen kunnen worden afgescheiden of omdat de betrokken proteïne(n) op ongewenste plaatsen kunnen inwerken.
4.3.2. Farmacokinetica :
a) er zijn geen conventionele farmacokinetische studies vereist om de absorptie, de distributie, het metabolisme en de excretie te onderzoeken. Parameters als de levensvatbaarheid, levensduur, distributie, groei, differentiatie en migratie moeten echter wel worden onderzocht, tenzij in de aanvraag op grond van het type geneesmiddel afdoende is gemotiveerd dat dit niet noodzakelijk is;
b) voor geneesmiddelen voor somatische celtherapie en weefselmanipulatieproducten die systemisch actieve biomoleculen produceren, moeten de distributie, de tijdsduur en het expressieniveau van deze moleculen worden onderzocht.
4.3.3. Toxicologie :
a) de toxiciteit van het eindproduct moet worden beoordeeld. Er moet rekening worden gehouden met afzonderlijke tests van de werkzame stof(fen), hulpstoffen, aanvullende stoffen en eventuele procesgerelateerde verontreinigingen;
b) de waarnemingsduur kan langer zijn dan gebruikelijk is bij toxiciteitsstudies en er moet rekening worden gehouden met de verwachte levensduur van het geneesmiddel, in combinatie met het farmacodynamische en farmacokinetische profiel ervan. De duur van het onderzoek moet worden gemotiveerd;
c) conventionele carcinogeniteits- en genotoxiciteitsstudies zijn niet vereist, behalve ten aanzien van het tumorigene potentieel van het geneesmiddel;
d) de potentiële immunogene en immunotoxische werking moet worden onderzocht;
e) voor geneesmiddelen op basis van cellen die dierlijke cellen bevatten, moet aandacht worden besteed aan de daaraan verbonden specifieke veiligheidsrisico's, zoals de overdracht van xenogene pathogenen naar mensen.
5. SPECIFIEKE EISEN TEN AANZIEN VAN MODULE 5
5.1. Specifieke eisen voor alle geneesmiddelen voor geavanceerde therapie
5.1.1. De specifieke eisen in dit gedeelte van deel IV vormen een aanvulling op die in deel I, module 5, van deze bijlage.
5.1.2. Wanneer de klinische toepassing van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie specifieke bijkomende therapie en chirurgische ingrepen vereist, moet de hele therapeutische procedure worden onderzocht en beschreven. Er moet informatie worden gegeven over de standaardisatie en optimalisatie van deze ingrepen tijdens de klinische ontwikkeling. Wanneer bij chirurgische ingrepen voor de toepassing, implantatie of toediening van het geneesmiddel voor geavanceerde therapie medische hulpmiddelen worden gebruikt die de werkzaamheid of veiligheid van het geneesmiddel voor geavanceerde therapie kunnen beïnvloeden, moet informatie over die hulpmiddelen worden verstrekt. Als de toepassing, implantatie, toediening of vervolghandelingen specifieke deskundigheid vereisen, moet deze worden gespecificeerd. Zo nodig moet een opleidingsplan voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verstrekt voor de procedures voor het gebruik, de toepassing, de implantatie of de toediening van deze geneesmiddelen.
5.1.3. Omdat door de aard van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie het vervaardigingsproces tijdens de klinische ontwikkeling kan veranderen, kunnen aanvullende studies nodig zijn om de vergelijkbaarheid aan te tonen.
5.1.4. Tijdens de klinische ontwikkeling moet aandacht worden besteed aan de risico's als gevolg van potentieel infectieus materiaal of het gebruik van dierlijk materiaal en de maatregelen die zijn genomen om deze risico's te beperken.
5.1.5. De keuze van de dosering en het gebruiksschema moeten worden vastgesteld met dosisbepalingsstudies.
5.1.6. De werkzaamheid bij de voorgestelde indicaties moet worden ondersteund door relevante resultaten van klinische studies met klinisch relevante eindpunten voor het beoogde gebruik. In bepaalde klinische omstandigheden kunnen bewijzen voor de werkzaamheid op lange termijn noodzakelijk zijn. De strategie voor de beoordeling van de werkzaamheid op lange termijn moet worden verstrekt.
5.1.7. In het risicobeheersingsplan moet een strategie voor de follow-up van de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn worden opgenomen.
5.1.8. In het geval van gecombineerde geneesmiddelen voor geavanceerde therapie moeten de veiligheids- en werkzaamheidsstudies worden opgezet voor en uitgevoerd met het gecombineerde geneesmiddel als geheel.
5.2. 5.2. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie
5.2.1. Farmacokinetische studies bij de mens
Farmacokinetische studies bij de mens moeten de volgende aspecten omvatten :
a) studies naar de excretie van geneesmiddelen voor gentherapie;
b) biodistributiestudies;
c) farmacokinetische studies betreffende het geneesmiddel en de genexpressiegedeelten (bv. proteïnen die tot expressie komen of genomische handtekeningen).
5.2.2. Farmacodynamische studies bij de mens
In farmacodynamische studies bij de mens moet aandacht worden besteed aan de expressie en de functie van de nucleïnezuursequentie na toediening van het geneesmiddel voor gentherapie.
5.2.3. Veiligheidsstudies
In veiligheidsstudies moet worden aandacht besteed aan de volgende aspecten :
a) emergentie van replicatiecompetente vector;
b) emergentie van nieuwe stammen;
c) herschikking van bestaande genoomsequenties;
d) neoplastische proliferatie door insertionele mutagenese.
5.3. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor somatische celtherapie
5.3.1. Geneesmiddelen voor somatische celtherapie waarbij de werking gebaseerd is op de productie van een of meer gedefinieerde actieve biomoleculen
Voor geneesmiddelen waarbij de werking gebaseerd is op de productie van een of meer gedefinieerde actieve biomoleculen moet zo mogelijk aandacht worden besteed aan het farmacokinetische profiel van die moleculen (met name de distributie, de expressieduur en het expressieniveau).
5.3.2. Biodistributie, persistentie en het aanslaan op lange termijn van de bestanddelen van het geneesmiddel voor somatische celtherapie
Tijdens de klinische ontwikkeling moet aandacht worden besteed aan de biodistributie, de persistentie en het aanslaan op lange termijn van de bestanddelen van het geneesmiddel voor somatische celtherapie.
5.3.3. Veiligheidsstudies
In veiligheidsstudies moet aandacht worden besteed aan de volgende aspecten :
a) de distributie en het aanslaan na toediening;
b) ectopisch aanslaan;
c) oncogene transformatie en getrouwheid van de cyto- of histogenese.
5.4. Specifieke eisen voor weefselmanipulatieproducten
5.4.1. Farmacokinetische studies
Wanneer conventionele farmacokinetische studies niet relevant zijn voor weefselmanipulatieproducten, moet tijdens de klinische ontwikkeling aandacht worden besteed aan de biodistributie, de persistentie en de afbraak van de bestanddelen van de weefselmanipulatieproducten.
5.4.2. Farmacodynamische studies
De farmacodynamische studies moeten opgezet zijn voor en toegesneden zijn op de specifieke eigenschappen van weefselmanipulatieproducten. Er moeten gegevens worden verstrekt waaruit blijkt dat het concept is bewezen en dat door de kinetiek van het geneesmiddel de beoogde regeneratie, reparatie of vervanging kan worden bewerkstelligd. Er moet rekening worden gehouden met geschikte farmacodynamische markers, die verband houden met de beoogde functie(s) en structuur.
5.4.3. Veiligheidsstudies
Punt 5.3.3 is van toepassing.]1
----------
(1)<KB 2010-03-16/08, art. 21, 004; Inwerkingtreding : 01-04-2010>
Art. N2.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art. 1N2.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art. 2N2.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art. 3N2.
<Opgeheven bij KB 2024-09-01/10, art. 20, 016; Inwerkingtreding : 05-10-2024>
Art. N3.
<Opgeheven bij KB 2013-05-28/02, art. 21, 005; Inwerkingtreding : 20-06-2013>
Art. N4. Bijlage IV. - Beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen.
I. Deze bijlage is van toepassing op geneesmiddelen bedoeld in Deel I en Deel II van dit besluit.
II. Naleving van de goede praktijken bij het vervaardigen.
1. De fabrikant zorgt ervoor dat de vervaardigingshandelingen geschieden overeenkomstig de goede praktijken bij het vervaardigen en de vervaardigingsvergunning. Deze bepaling geldt ook voor geneesmiddelen die uitsluitend voor de uitvoer zijn bestemd.
2. Indien geneesmiddelen uit derde landen worden ingevoerd, zorgt de invoerder ervoor dat deze zijn vervaardigd volgens normen die ten minste gelijkwaardig zijn aan de normen voor goede praktijken bij het vervaardigen die in de Europese Gemeenschap zijn vastgesteld.
Bovendien zorgt de invoerder van geneesmiddelen ervoor dat deze geneesmiddelen door daarvoor bevoegde fabrikanten zijn vervaardigd.
III. Naleving van de VHB.
1. De fabrikant zorgt ervoor dat alle vervaardigingshandelingen voor geneesmiddelen die onder een VHB vallen, worden uitgevoerd overeenkomstig de informatie die in de VHB is vermeld.
2. De fabrikant evalueert regelmatig zijn vervaardigingsmethoden in het licht van de vooruitgang van de wetenschap en de techniek.
Wanneer een wijziging van het dossier van de VHB noodzakelijk is, wordt de aanvraag tot wijziging bij het FAGG of bij de bevoegde instanties van een andere Lidstaat ingediend.
IV. Systeem voor kwaliteitswaarborging.
De fabrikant zet een doeltreffend systeem voor farmaceutische kwaliteitswaarborging op en legt dit ten uitvoer, waarbij de verantwoordelijke personen en het personeel van de verschillende afdelingen actief worden betrokken.
V. Personeel.
1. Op elke vervaardigingslocatie moet de fabrikant over een voldoende aantal bevoegde en toereikend gekwalificeerde personeelsleden beschikken om aan de doelstelling van farmaceutische kwaliteitswaarborging te kunnen voldoen.
2. De plichten van het leidinggevende en toezichthoudende personeel, met inbegrip van de bevoegde personen die voor de uitvoering van de goede praktijken bij het vervaardigen verantwoordelijk zijn, worden nauwkeurig omschreven in de taakomschrijvingen. De hiërarchische verhoudingen van dit personeel worden in een organisatieschema vastgelegd. De organisatieschema's en taakomschrijvingen worden overeenkomstig de interne procedures van de fabrikant goedgekeurd.
3. Het in lid 2 bedoelde personeel dient over voldoende bevoegdheden te beschikken om zijn verantwoordelijkheid naar behoren te kunnen uitoefenen.
4. Het personeel ontvangt een basisopleiding en voortdurende bijscholing, waarvan de doeltreffendheid wordt gecontroleerd, in het bijzonder in de theoretische en de praktische asptecten van de begrippen kwaliteitswaarborging en goede praktijken bij het vervaardigen.
5. Er worden bedrijfshygiënische programma's opgesteld, die op de uit te voeren werkzaamheden zijn afgestemd, en deze worden in acht genomen. Deze programma's omvatten in het bijzonder procedures met betrekking tot de gezondheid, de hygiënische praktijk en de kleding van het personeel.
VI. Lokalen en apparatuur.
1. De lokalen en apparatuur voor vervaardiging moeten zodanig worden geplaatst, ontworpen, gebouwd, ingericht en onderhouden dat de beoogde werkzaamheden op passende wijze kunnen worden uitgevoerd.
2. De lokalen en de apparatuur voor vervaardiging moeten zodanig worden gebouwd, ontworpen en gebruikt dat het risico van fouten zo veel mogelijk wordt beperkt en schoonmaak- en onderhoudswerkzaamheden doeltreffend kunnen gebeuren, teneinde besmetting en, in het algemeen, alle nadelige gevolgen voor de kwaliteit van het product te voorkomen.
3. De lokalen en apparatuur die worden gebruikt voor vervaardigingshandelingen die voor de kwaliteit van de producten van wezenlijk belang zijn, moeten aan passende controles worden onderworpen.
VII. Documentatie.
1. De fabrikant moet een documentatiesysteem opzetten en bijhouden op basis van specificaties, voorschriften voor samenstelling, bereidings- en verpakkingsvoorschriften, procedures en protocollen voor alle uitgevoerde vervaardigingshandelingen. De documenten moeten duidelijk en foutloos zijn en moeten worden bijgewerkt. Er moeten van tevoren uitgewerkte procedures voor de algemene vervaardigingshandelingen en de omstandigheden daarvoor, alsmede specifieke documenten voor de vervaardiging van elke afzonderlijke partij beschikbaar worden gehouden. Met behulp van deze documenten moet het ontstaansverloop van elke partij kunnen worden nagegaan.
De documentatie die op een partij van een geneesmiddel betrekking heeft, wordt gedurende ten minste één jaar na de vervaldatum van de partij of, indien dat langer is, gedurende ten minste vijf jaar na de in hetzij artikel 86 van deel I, hetzij artikel 213 van deel II van dit besluit bedoelde verklaring bewaard.
b. Wanneer in plaats van schriftelijke stukken elektronische, fotografische of andere gegevensverwerkingssystemen worden gebruikt, moet de fabrikant het systeem eerst valideren, door aan te tonen dat de gegevens gedurende de voorziene opslagperiode naar behoren kunnen worden opgeslagen. De in deze systemen opgeslagen gegevens moeten in leesbare vorm gemakkelijk ter beschikking worden gesteld en worden aan het FAGG of de bevoegde instanties van een andere Lidstaat op verzoek verstrekt. Elektronisch bewaarde gegevens worden tegen verlies of beschadiging beschermd, zoals door het maken van een duplicaat of door het overbrengen op een ander bewaarsysteem, en er worden controlesporen bijgehouden.
VIII. Productie.
1. De onderscheiden productiehandelingen worden uitgevoerd volgens tevoren opgestelde instructies en procedures overeenkomstig de goede praktijken voor het vervaardigen. Er moeten voldoende en adequate middelen beschikbaar zijn om tijdens de vervaardiging de controles te kunnen uitvoeren. Alle afwijkingen van het procédé en gebreken van producten worden gedocumenteerd en grondig onderzocht.
2. Er worden passende technische of organisatorische maatregelen genomen om kruisbesmetting en verwisselingen te voorkomen.
3. Elke nieuwe vervaardiging of ingrijpende wijziging in het vervaardigingsprocédé van het geneesmiddel wordt gevalideerd. De kritische fasen van de vervaardigingsprocédés worden regelmatig opnieuw gevalideerd.
IX. Kwaliteitscontrole.
1. De fabrikant moet een systeem voor kwaliteitscontrole opzetten en handhaven, dat onder leiding staat van een persoon met de vereiste kwalificaties, die onafhankelijk van de productie is.
Deze persoon moet beschikken over of toegang hebben tot een of meer laboratoria voor kwaliteitscontrole, die van passend personeel zijn voorzien en toereikend zijn uitgerust om de noodzakelijke onderzoeken en controles op de grondstoffen en verpakkingsmaterialen, alsook de controles op de tussen- en eindproducten te kunnen uitvoeren.
2. Er kan gebruik worden gemaakt van contractlaboratoria indien dat overeenkomstig punt IX van deze bijlage en overeenkomstig artikel 86 hetzij van deel I hetzij artikel 213 van deel II van dit besluit is toegestaan.
3. Bij de laatste controle van het eindproduct, voordat dit voor levering of distributie wordt afgeleverd, wordt in het systeem voor kwaliteitscontrole behalve met de analyseresultaten ook rekening gehouden met belangrijke gegevens, zoals de omstandigheden tijdens de productie en de uitkomsten van tijdens de bereiding uitgevoerde controles, worden de vervaardigingsdocumenten bestudeerd en wordt nagegaan of het product, met inbegrip van het uiteindelijke verpakte product, aan de specificaties voldoet.
4. Van elke partij eindproducten van een geneesmiddel worden tot ten minste één jaar na de vervaldatum monsters bewaard.
Tot ten minste twee jaar nadat het eindproduct is vrijgegeven worden monsters bewaard van de bij het vervaardigingsprocédé gebruikte grondstoffen, met uitzondering van oplosmiddelen, gassen en water. Die periode kan korter zijn indien in de desbetreffende specificatie een kortere houdbaarheidsperiode voor de stof is vermeld. Al deze monsters moeten ter beschikking van het FAGG of van een bevoegde instantie van een andere Lidstaat worden gehouden.
Voor de bemonstering en bewaring van grondstoffen en bepaalde producten die afzonderlijk of in kleine hoeveelheden worden bereid of waarvan de opslag speciale hoeveelheden kan opleveren, kunnen andere voorwaarden met het FAGG of met een bevoegde instantie van een andere Lidstaat worden overeengekomen.
X. Uitbesteding.
1. Voor elke vervaardigingsbehandeling of daarmee verband houdende handeling die wordt uitbesteed, wordt een schriftelijke overeenkomst opgesteld.
2. In de overeenkomst worden de verantwoordelijken van elke partij duidelijk aangegeven; in het bijzonder wordt beschreven welke goede praktijken bij het vervaardigen de opdrachtnemer moet naleven en op welke wijze de bevoegde persoon die voor het certificeren van elke partij verantwoordelijk is, zijn taken moet vervullen.
3. De opdrachtnemer mag zonder schriftelijke toestemming van de uitbesteder geen werk dat hem krachtens de overeenkomst is toevertrouwd, ter uitvoering aan derden besteden.
4. De opdrachtnemer handelt in overeenstemming met de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen en onderwerpt zich aan inspecties door het FAGG of de bevoegde instanties van een andere Lidstaat krachtens hetzij artikel 82 van deel I, van dit besluit hetzij artikel 209 van deel II.
XI. Klachten, terugroepen van geneesmiddelen en opheffen van blindering in noodgevallen.
1. De fabrikant zet een systeem op voor het registreren en beoordelen van klachten, alsmede een doeltreffend systeem om de geneesmiddelen in het distributienet op elk ogenblik snel te kunnen terugroepen. De fabrikant registreert en onderzoekt alle klachten over gebreken. De fabrikant stelt het FAGG of de bevoegde instanties van een andere Lidstaat in kennis van elk gebrek dat het terugroepen of een buitengewone beperking van de levering tot gevolg zou kunnen hebben en geeft, voorzover mogelijk, ook de landen van bestemming aan.
2. Het terugroepen van geneesmiddelen geschiedt overeenkomstig de in artikel 6, § 1 quater, zevende lid, artikel 7, artikel 8 of artikel 8bis van de wet op de geneesmiddelen bedoelde voorschriften.
XII. Zelfinspectie.
De fabrikant voert regelmatig zelfinspecties uit als onderdeel van het systeem voor kwaliteitswaarborging om de toepassing en naleving van de goede praktijken bij het vervaardigen te controleren en om eventueel noodzakelijke corrigerende maatregelen voor te stellen. Deze zelfinspecties en eventuele daarna genomen corrigerende maatregelen worden vastgelegd.
Art. N4 TOEKOMSTIG RECHT. [1 Bijlage IV. - Beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen.
I. Deze bijlage is van toepassing op geneesmiddelen bedoeld in Deel I en Deel II van dit besluit.
II. In deze bijlage wordt verstaan onder "fabrikant" : elke persoon die werkzaamheden uitoefent waarvoor een vergunning als bedoeld in artikel 12bis, § 1, eerste en vijfde lid, van de wet op de geneesmiddelen.
III. Naleving van de goede praktijken bij het vervaardigen.
1. De fabrikant verricht de fabricagehandelingen in overeenstemming met de goede praktijken bij het vervaardigen en de vergunning voor de vervaardiging. Deze bepaling geldt ook voor geneesmiddelen die uitsluitend voor de uitvoer zijn bestemd.
2. Bij de invoer van geneesmiddelen uit derde landen ziet de invoerder erop toe dat bij de vervaardiging van de geneesmiddelen normen zijn toegepast die ten minste gelijkwaardig zijn aan die van de goede praktijken bij het vervaardigen die in de Unie zijn vastgesteld, en dat de geneesmiddelen zijn gefabriceerd door daartoe gemachtigde fabrikanten.
IV. Naleving van de VHB.
1. De fabrikanten uitvoeren alle fabricage- of invoerhandelingen voor geneesmiddelen die onder een VHB vallen uit, overeenkomstig de informatie die in de aanvraag van die VHB is vermeld.
2. De fabrikant evalueert op gezette tijden zijn fabricagemethoden in het licht van de wetenschappelijke en technische vooruitgang.
Wanneer een wijziging van het dossier van de VHB noodzakelijk is, wordt de aanvraag tot wijziging ingediend bij de bevoegde overheden van de lidstaten die de VHB hebben verleend of bij het EMA, overeenkomstig artikel 4, § 1, van de verordening (EG) nr. 726/2004.
V. Farmaceutisch kwaliteitssysteem.
De fabrikant zet op, voert uit en handhaaft een doeltreffend farmaceutisch kwaliteitssysteem, waarbij het hoger leidinggevend personeel en het personeel van de diverse diensten actief worden betrokken.
VI. Personeel.
1. De fabrikant wordt verplicht op elke fabricage- of invoerlocatie over een voldoende aantal bekwame en toereikend gekwalificeerde personeelsleden te beschikken om aan de doelstelling van het farmaceutische kwaliteitssysteem te kunnen voldoen.
2. De taken van het leidinggevende en toezichthoudende personeel, met inbegrip van de in hetzij artikel 84, hetzij artikel 211 van dit besluit bedoelde bevoegde personen, die voor de toepassing van de goede praktijken bij het vervaardigen verantwoordelijk zijn, worden in de functieomschrijvingen vastgesteld. De hiërarchische verhoudingen tussen deze personeelsleden worden in een organisatieschema vastgelegd. De organisatieschema's en taakomschrijvingen worden overeenkomstig de interne procedures van de fabrikant goedgekeurd.
3. Het in punt 2 bedoelde personeel moet over voldoende bevoegdheden beschikken om zijn verantwoordelijkheid naar behoren te kunnen uitoefenen.
4. Het personeel ontvangt een basisopleiding en nascholing, waarvan de doeltreffendheid wordt gecontroleerd, in het bijzonder in de theoretische en de praktische aspecten van de begrippen kwaliteitsborging en goede praktijken bij het vervaardigen.
5. Er worden op de te verrichten werkzaamheden afgestemde bedrijfshygiënische programma's opgesteld en in acht genomen. Deze programma's omvatten in het bijzonder procedures met betrekking tot de gezondheid, de hygiënische praktijk en de kleding van het personeel.
VII. Bedrijfsruimten en uitrusting.
1. De fabrikant wordt verplicht erop toe te zien dat de bedrijfsruimten en fabricage-uitrusting zodanig worden geplaatst, ontworpen, gebouwd, ingericht en onderhouden dat de beoogde werkzaamheden op passende wijze kunnen worden uitgevoerd.
2. De bedrijfsruimten en fabricage-uitrusting worden zodanig gebouwd, ontworpen en gebruikt dat het risico van fouten zo veel mogelijk wordt beperkt en dat die doeltreffend gereinigd en onderhouden kunnen worden, teneinde besmetting, kruisbesmetting en, in het algemeen, alle nadelige gevolgen voor de kwaliteit van het geneesmiddel te voorkomen.
3. De bedrijfsruimten en de uitrusting die worden gebruikt voor fabricage- of invoerhandelingen die voor de kwaliteit van de geneesmiddelen van wezenlijk belang zijn, voldoen aan de passende kwalificaties en worden op passende wijze gevalideerd.
VIII. Documentatie.
1. De fabrikant wordt verplicht een documentatiesysteem op te zetten en bij te houden op basis van specificaties, voorschriften voor samenstelling, bereidings- en verpakkingsvoorschriften, procedures en gegevens betreffende de verschillende verrichte fabricagehandelingen.
Het documentatiesysteem staat garant voor de kwaliteit en de integriteit van de gegevens. De documenten zijn duidelijk en foutloos en worden tevens bijgewerkt. Er worden van tevoren opgestelde procedures voor de algemene fabricagehandelingen en -omstandigheden, alsmede specifieke documenten voor de vervaardiging van elke afzonderlijke partij, ter beschikking gehouden. Met behulp van deze documenten moet het ontstaansverloop van elke partij kunnen worden nagegaan.
De fabrikant wordt verplicht documentatie die op een partij van een geneesmiddel betrekking heeft, tot ten minste één jaar na de vervaldatum van de partij of, indien dat langer is, tot ten minste vijf jaar na de in hetzij artikel 86 hetzij artikel 213 van dit besluit bedoelde verklaring te bewaren.
2. Wanneer in plaats van schriftelijke stukken elektronische, fotografische of andere gegevensverwerkingssystemen worden gebruikt, wordt de fabrikant verplicht eerst het systeem te valideren, door aan te tonen dat de gegevens gedurende de voorziene opslagperiode naar behoren worden opgeslagen. De in die systemen opgeslagen gegevens moeten gemakkelijk in leesbare vorm ter beschikking kunnen worden gesteld en worden op verzoek aan het FAGG en aan de bevoegde instanties van de andere Lidstaten verstrekt. Elektronisch bewaarde gegevens worden beveiligd tegen onrechtmatige toegang en beschermd tegen verlies of beschadiging, bijvoorbeeld door middel van duplicering, back-ups of overbrenging op een ander opslagsysteem, en er worden controlesporen bijgehouden.
IX. Productie.
1. De fabrikanten verrichten de verschillende productiehandelingen volgens tevoren opgestelde instructies en procedures en overeenkomstig de goede praktijken voor het vervaardigen. De fabrikant zorgt ervoor dat adequate en toereikende middelen beschikbaar zijn voor procesinterne controles. Alle afwijkingen van het proces en gebreken van producten worden gedocumenteerd en grondig onderzocht.
2. De fabrikant wordt verplicht passende technische en organisatorische maatregelen te nemen om kruisbesmetting en vermenging te voorkomen.
3. Elke nieuwe vervaardiging of ingrijpende wijziging in het fabricageproces van een geneesmiddel wordt gevalideerd. De kritieke fasen van de fabricageprocessen worden regelmatig opnieuw gevalideerd.
X. Kwaliteitscontrole.
1. De fabrikant wordt verplicht een systeem voor kwaliteitscontrole op te zetten en bij te houden, dat onder leiding staat van een persoon die de vereiste kwalificaties bezit en onafhankelijk van de fabricage is.
Die persoon beschikt over of heeft toegang tot een of meer laboratoria voor kwaliteitscontrole die over voldoende personeel beschikken en toereikend zijn uitgerust om het noodzakelijke onderzoek van en de noodzakelijke controle op de grondstoffen en de verpakkingsmaterialen alsmede de controle op de halffabricaten en afgewerkte geneesmiddelen te kunnen uitvoeren.
2. Voor geneesmiddelen, met inbegrip van geneesmiddelen die uit derde landen zijn ingevoerd, kan gebruik worden gemaakt van contractlaboratoria indien dat overeenkomstig punt X van deze bijlage en overeenkomstig artikel 12, tweede lid, hetzij artikel 151, tweede lid, van dit besluit is toegestaan.
3. Bij de laatste controle van het afgewerkte geneesmiddel voordat het voor verkoop of distributie wordt vrijgegeven, wordt in het systeem voor kwaliteitscontrole behalve met de analyseresultaten ook rekening gehouden met essentiële informatie als de omstandigheden tijdens de fabricage, de uitkomsten van procesinterne controles, het onderzoek van de fabricagedocumenten en de vraag of het geneesmiddel, met inbegrip van het uiteindelijk verpakte geneesmiddel, aan de specificaties voldoet.
4. Van elke partij afgewerkte geneesmiddelen worden tot ten minste één jaar na de vervaldatum monsters bewaard.
Monsters van de bij het fabricageproces gebruikte grondstoffen, met uitzondering van oplosmiddelen, gassen en water, worden tot ten minste twee jaar na de vrijgave van het geneesmiddel bewaard. Die periode kan korter zijn als in de desbetreffende specificatie een kortere houdbaarheidsperiode voor de stof is vermeld. Al deze monsters worden ter beschikking van het FAGG en van bevoegde instanties van de andere Lidstaten gehouden.
Voor de bemonstering en bewaring van grondstoffen en bepaalde producten die afzonderlijk of in kleine hoeveelheden worden bereid of waarvan de opslag speciale moeilijkheden kan opleveren, kunnen andere voorwaarden met het FAGG of met de bevoegde instantie van een andere Lidstaat worden overeengekomen.
XI. Uitbesteding.
1. De uitbesteding van elke fabricage- of invoerhandeling of daarmee verband houdende handeling geschiedt bij een schriftelijk contract.
2. In het contract worden de verantwoordelijkheden van elke contractsluitende partij duidelijk aangegeven; in het bijzonder wordt bepaald dat de opdrachtnemer de goede praktijken bij het vervaardigen moet naleven en wordt vastgesteld op welke wijze het hetzij in artikel 84 hetzij in artikel 211 van dit besluit bedoelde bevoegde persoon die verantwoordelijk is voor het certificeren van elke partij, zijn taken moet vervullen.
3. De opdrachtnemer mag zonder schriftelijke toestemming van de uitbestedende contractsluitende partij geen aan hem krachtens het contract toevertrouwde werkzaamheden verder uitbesteden.
4. De opdrachtnemer moet voldoen aan de in de Unie vastgestelde beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen die op de betrokken handelingen van toepassing zijn en onderwerpt zich aan inspecties door de bevoegde autoriteiten krachtens hetzij artikel 82 hetzij artikel 209 van dit besluit.
XII. Klachten en terugroepen van geneesmiddelen.
1. De fabrikant zet een systeem op voor het registreren en beoordelen van klachten, alsmede een doeltreffend systeem om de geneesmiddelen die zich in het distributienet bevinden op elk ogenblik snel te kunnen terugroepen. De fabrikant registreert en onderzoekt alle klachten over gebreken. De fabrikant wordt verplicht de bevoegde autoriteit, en in voorkomend geval de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, op de hoogte te brengen van elk gebrek dat het terugroepen of een buitengewone beperking van de levering van de geneesmiddelen tot gevolg zou kunnen hebben en geeft, voor zover mogelijk, ook de landen van bestemming aan.
2. Het terugroepen van geneesmiddelen geschiedt overeenkomstig de hetzij in artikel 113 hetzij in artikel 238 van dit besluit bedoelde voorschriften.
XIII. Zelfinspectie
De fabrikant wordt verplicht in het kader van het farmaceutische kwaliteitssysteem geregeld zelfinspecties uit te voeren om toezicht te houden op de toepassing en de naleving van de goede praktijken bij het vervaardigen en eventueel noodzakelijke corrigerende en/of preventieve maatregelen voor te stellen. Er worden gegevens over die zelfinspecties en eventuele daarna genomen corrigerende maatregelen bijgehouden.]1 ----------
(1)<KB 2018-06-27/13, art. 6, 011; Inwerkingtreding :zes maanden na de datum waarop de in artikel 82, derde lid, van Verordening (EU) nr. 536/2014 bedoelde mededeling in het Publicatieblad van de Europese Unie is bekendgemaakt.>
Art. N4bis TOEKOMSTIG RECHT. [1 Bijlage IVbis. Kader voor kwaliteitssystemen voor GMP-inspectiediensten
1. Inleiding
1.1 Eén van de hoofddoelstellingen van de Inspecteurswerkgroep voor goede praktijken bij het vervaardigen (GMP) en voor goede distributiepraktijken (GDP) is het opzetten en handhaven van een systeem voor wederzijdse erkenning van nationale inspecties met betrekking tot de fabricage van en, indien relevant, groothandel in geneesmiddelen en voor de administratieve samenwerking tussen lidstaten (LS) van de Europese Economische Ruimte (EER). De algemene vereisten voor nationale farmaceutische inspectiediensten zijn het voldoen aan de eisen van de nationale wetgeving en van de relevante Europese verordeningen voor landen in de EER. Specifieke verplichtingen van inspecties zoals opgenomen in nationale wetgeving en eventueel in Europese richtlijnen moeten worden verwerkt in de kwaliteitssystemen van de nationale inspectiedienst.
1.2 Dit document schetst de vereisten voor de kwaliteitssystemen voor Farmaceutische GMP inspectiediensten. Het wordt beoogd dat elke Farmaceutische GMP inspectiedienst het document gebruikt als grondslag voor het ontwikkelen en ten uitvoer brengen van zijn kwaliteitssysteem en voor het opstellen van de kwaliteitshandleiding. Niet alleen vormt dit een grondslag voor zelfbeoordeling en een referentiedocument voor gebruik door externe beoordelaars, maar ook genereert het opzetten en handhaven van een effectief kwaliteitssysteem, vertrouwen binnen en tussen nationale Farmaceutische GMP inspectiediensten bij de beoordeling van de naleving van goede manier van produceren en/of goede distributiepraktijken.
1.3 Nationale Farmaceutische GMP inspectiediensten, de Europese Commissie (EC), het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMA) en de samenwerkingsregeling inzake farmaceutische inspectie (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme - (PIC/S)) moeten met elkaar samenwerken door het uitwisselen van ervaringen met het handhaven en de toepassing van kwaliteitssystemen en bij de verdere ontwikkeling van dit document.
1.4 Slechts op basis van vrijwilligheid zou dit document nuttig kunnen zijn voor (andere) inspectiediensten die naleving van GXP beoordelen, of voor de inspectie van apotheken.
1.5 Bij het opstellen van deze tekst liet de werkgroep zich leiden door :
EN ISO/IEC 17020 :2005 Algemene criteria voor het functioneren van verschillende soorten instellingen die inspecties uitvoeren;
EN ISO/IEC 17023 :2006 Algemene vereisten voor instellingen die beoordeling en certificatie/registratie van kwaliteitssystemen uitvoeren;
ISO 9001-2000 Kwaliteitsmanagementsystemen - Vereisten;
ISO 9004-2000 Kwaliteitsmanagementsystemen : richtlijnen voor prestatieverbetering;
ISO 19011 : 2002 Richtsnoeren voor het uitvoeren van audits van managementsystemen voor kwaliteit en/of milieu;
PI 002-1 : 2000 Aanbevelingen voor de vereisten van kwaliteitssystemen voor farmaceutische inspectiediensten;
Mei 2001 Herziene verzameling van communautaire procedures voor de administratieve samenwerking en de harmonisatie van inspecties;
1998 Notulen van het PIC-PIC/S-seminarie over kwaliteitssystemen voor farmaceutische inspectiediensten.
2. Doel
2.1 Het primaire doel van een kwaliteitssysteem is het garanderen dat gepaste kwaliteitsnormen worden gehandhaafd. Het doel van het aannemen van een gemeenschappelijke norm voor de eisen van kwaliteitssystemen is het bereiken van consistentie in de inspectienormen tussen nationale Farmaceutische GMP inspectiediensten en daardoor wederzijdse erkenning van die inspectiediensten mogelijk te maken. Deze norm moet de uitvoering van het gemeenschappelijke Europese auditprogramma en het gemeenschappelijke PIC/S-herbeoordelingsprogramma vergemakkelijken.
2.2 Elke nationale GMP-inspectiedienst moet dit document gebruiken als de grondslag voor het ontwikkelen van zijn eigen kwaliteitssysteem, zodat de inspectiewerkzaamheden van elke inspectiedienst worden uitgevoerd in overeenstemming met een systeem dat verenigbaar is met de systemen van de andere lidstaten.
3. Toepassingsgebied
3.1 Dit document omschrijft de vereisten voor kwaliteitssystemen voor nationale farmaceutische inspectiediensten die zich bezighouden met de goede manier van produceren.
3.2 Waar inspecties van groothandel worden vereist door nationale regelgeving en die moeten worden uitgevoerd door de nationale Farmaceutische GMP inspectiedienst, omschrijft dit document de vereisten voor het kwaliteitssysteem van nationale farmaceutische inspectiediensten die zich bezighouden met goede distributiepraktijken voor geneesmiddelen.
3.3 Het kwaliteitssysteem moet betrekking hebben op alle werkzaamheden in verband met het inspectieproces.
4. Definities
4.1 Kwaliteitssysteem :
De som van alles wat nodig is om het kwaliteitsbeleid van een organisatie uit te voeren en kwaliteitsdoelstellingen te realiseren. Dit omvat de organisatiestructuur, verantwoordelijkheden, procedures, systemen, processen en middelen. Gewoonlijk worden deze aspecten behandeld in verschillende soorten documenten zoals de kwaliteitshandleiding en gedocumenteerde procedures en werkwijzen.
4.2 Kwaliteit :
Het geheel van de kenmerken van een entiteit die betrekking hebben op het vermogen van die entiteit om aan de uitgesproken en geïmpliceerde behoeften te beantwoorden.
4.3 Farmaceutische inspectiedienst :
Het nationale orgaan dat verantwoordelijk is voor de coördinatie en uitvoering van GMP-inspecties, met inbegrip van inspecties van farmaceutische fabrikanten van en/of groothandelsbedrijven. Indien relevant kan dit tevens omvatten, het nemen van beslissingen over het verlenen of intrekken van vestigingsvergunningen of goedkeuringen voor hun activiteiten, het verstrekken of intrekken van GMP-certificaten, het verstrekken van advies en de omgang met vermoede kwaliteitsgebreken.
4.4 Vergunning :
Voor de toepassing van dit document is een vergunning gedefinieerd als een goedkeuring voor het vervaardigen of distribueren van geneesmiddelen.
5. Kwaliteitshandleiding
5.1 De farmaceutische inspectiedienst stelt een kwaliteitshandleiding op met betrekking tot de in dit document omschreven elementen en handhaaft deze. Elke farmaceutische inspectiedienst bepaalt zelf de indeling en stijl van de handleiding, maar deze moet in geval de kwaliteitssysteemprocedures die de werkzaamheden van de inspectiedienst omlijnen en de afspraken voor het handhaven van het kwaliteitssysteem omvatten, dan wel hiernaar verwijzen. De verwijzing die wordt gebruikt om de handleiding te completeren (zoals ISO of EN-normen) moet tevens worden geciteerd.
6. Administratieve structuur
6.1 De structuur, het lidmaatschap en het functioneren van de farmaceutische GMP-inspectiedienst moeten zodanig zijn dat de dienst in staat wordt gesteld de doelstellingen van kwaliteitsmanagement te realiseren en dat de onpartijdigheid bewaakt wordt.
6.2 Het personeel van de inspectiedienst, met inbegrip van door uitbesteding aangestelde medewerkers en deskundigen, moet vrij zijn van elke commerciële, financiële of andere druk die gevolgen zou kunnen hebben voor zijn oordeelsvermogen en handelingsvrijheid. De farmaceutische inspectiedienst dient er zorg voor te dragen dat personen of organisaties van buiten de inspectieorganisatie de uitkomst van inspecties niet kunnen beïnvloeden. Het systeem voor het innen van vergoedingen mag geen ongepaste invloed hebben op de inspectieprocedure. Regels voor deontologie, ethiek en belangenverstrengeling moeten helder gedefinieerd zijn.
6.3 De relatie tussen de farmaceutische inspectiedienst en andere instanties of organisaties binnen en buiten de dienst wordt omschreven wanneer dat relevant is.
6.4 De farmaceutische inspectiedienst voert een beleid dat onderscheid maakt tussen het proces van inspectie en het proces van het verlenen van een GMP-fabricagevergunning.
6.5 Wanneer relevant voert de farmaceutische inspectiedienst een beleid dat onderscheid maakt tussen het proces van inspectie en het proces van het aanbieden van adviesdiensten aan cliënten. Deze dienstverlening moet ten goede komen van de sector als geheel en niet alleen van afzonderlijke organisaties.
7. Organisatie en management
7.1 Het hoger management van de farmaceutische inspectiedienst verbindt zich formeel aan de aanbevolen beginselen belichaamd in dit document door er zorg voor te dragen dat het kwaliteitsbeleid van de inspectiedienst gedocumenteerd wordt, dat het relevant is voor de doelstellingen van de betreffende organisatie en dat het ten uitvoer wordt gebracht.
7.2 De verantwoordelijkheid, autoriteit en hiërarchische structuur van de farmaceutische inspectiedienst wordt helder omschreven en gedocumenteerd. De structuur wordt vastgelegd in organogrammen en wordt geschraagd door een schriftelijke functieomschrijving voor elk personeelslid.
7.3 Er worden één of meer op dit gebied gekwalificeerde en ervaren personen belast met de verantwoordelijkheid om de kwaliteitsborgingsfunctie te vervullen, met inbegrip van het instellen en handhaven van het kwaliteitssysteem. Deze persoon moet directe toegang hebben tot het hoger management.
7.4 Het hoger management van de bevoegde autoriteit draagt er zorg voor dat de farmaceutische inspectiedienst op alle niveaus beschikt over voldoende middelen om zijn doelstellingen doeltreffend en doelmatig te kunnen realiseren. Het hoger management van de farmaceutische inspectiedienst draagt er zorg voor dat alle medewerkers over de competenties en kwalificaties beschikken voor het uitvoeren van de taken waarmee zij zijn belast en dat zij de benodigde training ontvangen. Deze training moet worden gedocumenteerd en de effectiviteit ervan moet worden beoordeeld.
7.5 Er moet sprake zijn van een systeem voor periodieke beoordeling van het kwaliteitssysteem door het management. Dergelijke beoordelingen moeten worden gedocumenteerd en de dossiers moeten gedurende een gedefinieerde periode worden bewaard.
8. Documentatie en veranderingsbeheer
8.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een systeem opzetten en handhaven voor het beheer van alle documentatie met betrekking tot het inspectiesysteem. Dit omvat alle beleidsstukken, procedures, richtsnoeren en eventuele documenten van externe herkomst zoals richtlijnen en verordeningen die de activiteiten van de inspectiedienst aansturen of van invloed zijn op de kwaliteit van zijn werkzaamheden.
8.2 Het documentbeheersysteem moet garanderen dat documenten vóór publicatie door de juiste personen worden goedgekeurd en dat de ermee belaste personen uitsluitend enkel in het bezit zijn van de actuele versies. Een register van alle relevante documenten en documenthouders moet worden bijgehouden. Het systeem moet er zorg voor dragen dat achterhaalde documenten niet meer worden gebruikt. Vervangen documenten moeten gedurende een passende en gedefinieerde periode worden bewaard.
8.3 Het documentatiesysteem moet er zorg voor dragen dat alle veranderingen in documenten op gecontroleerde wijze aangebracht en op de juiste wijze geautoriseerd worden. Er moet een middel zijn om wijzigingen in afzonderlijke documenten te identificeren.
9. Dossiers
9.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een dossiersysteem met betrekking tot zijn activiteiten opzetten en handhaven dat voldoet aan alle geldende voorschriften. Indien relevant, waar nodig omvat dit systeem documenten ontvangen van aanvragers van vergunningen en vergunninghouders.
9.2 De dossiers moeten gedetailleerde informatie bevatten over de planning van inspecties, de wijze waarop elke inspectie werd uitgevoerd, een beschrijving van het inspectieproces, opvolgactiviteiten en aanbevelingen aan het orgaan belast met het verlenen van vergunningen.
9.3 Alle dossiers worden zodanig behandeld dat beschadiging en verlies worden voorkomen en ze worden gedurende een adequate periode bewaard in overeenstemming met eventuele wettelijke vereisten. Alle dossiers worden vertrouwelijk gehouden voor de geïnspecteerde partij tenzij anders vereist is uit hoofde van wetgeving betreffende vrijheid van informatie, of tenzij vereist uit hoofde van procedures en afspraken voor de uitwisseling van informatie tussen nationale farmaceutische inspectiediensten, de EU/EER, het EMA en deelnemers aan overeenkomsten voor wederzijdse erkenning (Mutual Recognition Agreement-MRA's) of het protocol inzake overeenstemmingsbeoordeling en de aanvaarding van industrieproducten (PECA).
10. Inspectieprocedures
10.1 De farmaceutische inspectiedienst voert herhaaldelijke inspecties van fabrikanten en/of groothandelsbedrijven uit en geeft inspectieverslagen af in overeenstemming met de nationale of communautaire voorschriften, naar vereist.
10.2 De farmaceutische inspectiedienst moet beschikken over de benodigde gedocumenteerde procedures en middelen voor de inspectie van fabricage- en groothandelsactiviteiten, uit te voeren in overeenstemming met de officiële richtlijnen en nationale wetgeving en volgens een formeel inspectieplan. Alle voor de werkzaamheden van de farmaceutische inspectiedienst relevante instructies, normen of schriftelijke procedures, werkbladen, controlelijsten en referentiegegevens moeten actueel worden gehouden en gemakkelijk toegankelijk zijn voor het personeel.
10.3 Wanneer er meer dan één inspecteur betrokken is bij een inspectie, moet er een hoofdinspecteur worden aangewezen die de inspectiewerkzaamheden coördineert. Het inspectieverslag wordt gewoonlijk opgesteld door de hoofdinspecteur en goedgekeurd door alle deelnemende inspecteurs.
10.4 De indeling van het inspectieverslag moet overeenkomen met het Europese model.
10.5 Het verslag moet naar de verantwoordelijke van de geïnspecteerde inrichting worden gestuurd (bij voorkeur de gekwalificeerde persoon). De hoofdinspecteur en alle betrokken inspecteurs nemen deel aan de beoordeling van het antwoord.
10.6 In het kader van inspecties opgedane waarnemingen en/of gegevens worden tijdig vastgelegd, om verlies van relevante informatie te voorkomen.
10.7 Voltooide inspecties worden beoordeeld om na te gaan of aan de vereisten is voldaan.
11. Middelen voor de inspecties
11.1 Personeel
11.1.1 De farmaceutische inspectiedienst moet beschikken over het personeel, de deskundigheid en de andere middelen die benodigd zijn voor het uitvoeren van inspecties van fabrikanten en/of groothandelsbedrijven om vast te stellen of deze voldoen aan de actuele beginselen en richtsnoeren voor goede praktijken en aan de relevante wetgeving.
11.1.2 Het met de inspecties belaste personeel moet beschikken over de benodigde kwalificaties, training, ervaring en kennis van het inspectieproces. Het moet in staat zijn om op professionele wijze te oordelen over de naleving door de geïnspecteerde partij van de vereisten voor goede praktijken en de relevante wetgeving en om een passende mate van risicobeoordeling toe te passen. Het moet op de hoogte zijn van de stand der techniek, met inbegrip van computersystemen en informatietechnologie.
11.1.3 De farmaceutische inspectiedienst zet een gedocumenteerd systeem op voor het rekruteren en trainen van zijn personeel en voert regelmatige evaluaties uit van de ontvangen training en de trainingsbehoeften van elk personeelslid. Er worden individuele trainings- en kwalificatiedossiers bijgehouden.
11.2 Hulpmiddelen en uitrusting
11.2.1 De farmaceutische inspectiedienst moet beschikken over de benodigde hulpmiddelen en uitrusting om zijn verplichtingen doeltreffend en doelmatig te kunnen uitvoeren.
11.3 Risicobeheer
11.3.1 De farmaceutische inspectiedienst maakt gebruik van risicobeheer bij het toewijzen van middelen en het stellen van taakprioriteiten teneinde zijn verplichtingen te vervullen (zoals het plannen van inspecties).
11.3.2 De farmaceutische inspectiedienst moet tevens een risicobenadering toepassen bij het uitvoeren van de inspecties.
12. Interne audit
12.1 De farmaceutische inspectiedienst moet periodieke interne audits van zijn werkzaamheden uitvoeren en documenteren om te beoordelen of er aan de eisen van het kwaliteitssysteem wordt voldaan. De uitkomsten van interne audits en de bijbehorende correctiemaatregelen worden beoordeeld in het kader van het proces voor beoordeling door het management (Management review).
12.2 Interne auditprocessen en -documenten en de kwalificaties van auditeurs moeten helder omschreven zijn (bijvoorbeeld door verwijzing naar ISO 19011: 2002).
12.3 Dossiers van interne audits worden gedurende een gedefinieerde periode bewaard.
13. Kwaliteitsverbetering en correctie-/preventiemaatregelen
13.1 Kwaliteitsindicatoren
13.1.1 De farmaceutische inspectiedienst moet kwaliteitsindicatoren met betrekking tot zijn werkzaamheden vaststellen en handhaven, met name op het gebied van termijnen genoemd in bestaande Europese of nationale voorschriften (bv. vergunningsstelsel voor fabricage of vergunningen voor het in de handel brengen) en/of documentatie (bv. het schrijven van verslagen).
13.1.2 De kwaliteitsindicatoren moeten worden beoordeeld in het kader van het proces voor beoordeling door het management.
13.2 Correctie-/preventiemaatregelen
13.2.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een procedure instellen en handhaven voor onderzoek naar gevallen van niet-naleving van het kwaliteitssysteem die door interne of externe controles van zijn werkzaamheden aan het licht komen. De procedure moet het voorschrijven, uitvoeren en controleren van correctiemaatregelen omvatten. Ook moet de procedure correctiemaatregelen behandelen die voortvloeien uit onderzoek naar klachten en andere observaties met betrekking tot de werkzaamheden van de inspectiedienst.
13.2.2 Het systeem moet een beschrijving omvatten van de te nemen stappen ter beoordeling van de behoefte aan kwaliteitsverbetering en preventiemaatregelen.
13.2.3 Correctie- en preventiemaatregelen worden gedocumenteerd en de uitkomsten worden gedurende een gedefinieerde periode in dossier gehouden.
14. Klachten
14.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een procedure instellen en handhaven voor de afhandeling van klachten met betrekking tot zijn activiteiten, of die van zijn personeel, en alle door middel van uitbesteding te werk gestelde personen of organisaties. In de procedure moeten de toepassing en controle van correctiemaatregelen die voortvloeien uit het onderzoek naar klachten worden omschreven.
14.2 Er worden dossiers bijgehouden van alle ontvangen klachten en getroffen maatregelen en deze worden gedurende een gedefinieerde periode bewaard.
15. Verlenen en intrekken van vergunningen en GMP-certificaten
15.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een systeem opzetten en handhaven voor het verlenen en intrekken van vergunningen en GMP-certificaten, of voor het adviseren over het verlenen en intrekken van vergunningen en GMP-certificaten, naargelang de situatie.
15.2 Aanvragen voor vergunningen en GMP-certificaten moeten tijdig en binnen eventueel door de nationale of Europese vereisten voorgeschreven termijnen worden beoordeeld en beantwoord. Wanneer er sprake is van een termijn, moeten de inspectiewerkzaamheden worden meegerekend in de totale tijd die wordt besteed aan het beantwoorden van de aanvraag.
15.3 Er moet een gedocumenteerd systeem zijn voor het treffen van gepaste maatregelen met betrekking tot een vergunning en/of een GMP-certificaat, met name bij een ongunstig inspectieverslag, en voor het hierover informeren van andere lidstaten. Het systeem moet gebaseerd zijn op kwaliteitsrisicobeheer (QRM) en beschrijvingen omvatten van de maatregelen die de inspectiedienst kan toepassen; het kan bij deze maatregelen gaan om opschorting, wijziging van de bepalingen of intrekking van de vergunning en/of het GMP-certificaat of de GMP-certificaten. Er moet een systeem zijn voor het beoordelen van de naleving door een organisatie van de opgelegde vergunningsmaatregel.
15.4 Het systeem moet een beschrijving omvatten van de beroepsprocedure waar vergunninghouders gebruik van kunnen maken.
15.5 Als het vergunningsstelsel niet onder de farmaceutische inspectiedienst valt, moet de dienst een gedefinieerd contactmechanisme met het stelsel opzetten en handhaven met het oog op het bereiken en waarborgen van de bovengenoemde doelstellingen.
Vergunning voor het in de handel brengen
15.6 De farmaceutische inspectiedienst moet een gedefinieerd contactmechanisme opzetten en handhaven met eenheden die zijn belast met vergunningen voor het in de handel brengen, teneinde maatregelen met betrekking tot een vergunning voor het in de handel brengen mogelijk te maken, mocht dat gepast zijn.
15.7 Andere lidstaten moeten indien dit gepast is op de hoogte worden gebracht van dergelijke maatregelen.
16. Omgang met vermoede kwaliteitsgebreken en systeem voor snelle waarschuwingen ( Rapid alert system =RAS)
16.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een systeem opzetten en handhaven voor de omgang met meldingen van vermoede kwaliteitsgebreken in geneesmiddelen, zoals gedefinieerd in de hiermee verband houdende communautaire procedure. Dit systeem moet gebaseerd zijn op QRM.
16.2 De farmaceutische inspectiedienst moet een systeem opzetten en handhaven voor het afgeven van snelle waarschuwingen, zoals gedefinieerd in de hiermee verband houdende communautaire procedure.
16.3 De farmaceutische inspectiedienst moet een actuele lijst van alle uitgevoerde terugroepacties opzetten en bijhouden.
16.4 Als de organisatie belast met de omgang met vermoede kwaliteitsgebreken en het systeem voor snelle waarschuwingen niet onder de farmaceutische inspectiedienst valt, moet de dienst een gedefinieerd contactmechanisme met deze organisatie opzetten en handhaven met het oog op het bereiken en waarborgen van de bovengenoemde doelstellingen.
17. Contactmechanisme met het officieel laboratorium voor geneesmiddelencontrole (OMCL)
17.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een gedefinieerd contactmechanisme opzetten en handhaven met de OMCL('s) van de eigen lidstaat ter uitwisseling van informatie over de kwaliteit van geneesmiddelen op de nationale markt. Met name moet er sprake zijn van een gevalideerde standaardwerkprocedure waarin de monsternameprocessen voor uitgangsmaterialen en geneesmiddelen zijn vastgelegd.
18. Uitbesteding en beoordeling
18.1 Normaliter voert de farmaceutische inspectiedienst de inspecties uit waarvoor het verantwoordelijke is. Hoewel bepaalde werkzaamheden kunnen worden uitbesteed, geldt dit niet voor de verantwoordelijkheid. Door middel van uitbesteding te werk gestelde medewerkers of deskundigen kunnen deel uitmaken van een inspectieteam om technische bijstand te verlenen of technisch advies te verstrekken, maar normaliter staat dat team onder leiding van een GMP-hoofdinspecteur. Door middel van uitbesteding te werk gestelde medewerkers verbinden zich aan de eisen van het kwaliteitssysteem en er moet een schriftelijke contractuele overeenkomst zijn tussen de partijen.
18.2 Personen of organisaties aan wie inspectiewerkzaamheden worden uitbesteed en deskundigen moeten vrij zijn van elke commerciële of financiële druk die gevolgen zou kunnen hebben voor hun handelingsvrijheid. Zij moeten gedefinieerde regels ter voorkoming van belangenverstrengeling en met betrekking tot ethiek en deontologie in acht nemen. Het hoger management van de farmaceutische inspectiedienst dient er zorg voor te dragen dat dergelijke personen over de juiste kwalificaties en ervaring beschikken en dat zij onafhankelijk zijn van elke organisatie die zij mogelijk zouden moeten inspecteren.
19. Publicaties
19.1 De farmaceutische inspectiedienst moet beschikken over een actuele lijst van fabrikanten en/of groothandelsbedrijven met een vergunning. Deze lijst moet op verzoek ter beschikking worden gesteld aan bevoegde organen.]1 ----------
(1)<Ingevoegd bij KB 2018-06-27/13, art. 7, 011; Inwerkingtreding : zes maanden na de datum waarop de in artikel 82, derde lid, van Verordening (EU) nr. 536/2014 bedoelde mededeling in het Publicatieblad van de Europese Unie is bekendgemaakt>
Art. N4ter. [1 Bijlage IVter. Richtsnoeren inzake de geformaliseerde risicobeoordeling voor de vaststelling van de geschikte goede praktijkbij de vervaardiging van hulpstoffen in geneesmiddelen voor menselijk gebruik
1. TOEPASSINGSGEBIED
1.1. Deze richtsnoeren zijn van toepassing op de risicobeoordeling voor de vaststelling van de geschikte goede praktijk bij de vervaardiging voor hulpstoffen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik.
1.2. Deze richtsnoeren gelden niet voor stoffen die worden toegevoegd om werkzame stoffen, die op zichzelf niet kunnen bestaan, te stabiliseren.
2. BEPALING VAN DE GESCHIKTE GOEDE PRAKTIJK BIJ DE VERVAARDIGING OP BASIS VAN SOORT HULPSTOF EN GEBRUIK ERVAN
2.1. EudraLex Volume 4, Guidelines for Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use, deel III : GMP related documents, ICH guideline Q9 on Quality Risk Management (ICH Q9) bevat beginselen en voorbeelden voor instrumenten voor kwaliteitsrisicobeheer die op verschillende aspecten van farmaceutische kwaliteit, met inbegrip van hulpstoffen, kunnen worden toegepast.
2.2. Deze beginselen voor kwaliteitsrisicobeheer zouden moeten worden gebruikt voor de beoordeling van de risico's voor de kwaliteit, de veiligheid en de werking van elke hulpstof en voor de indeling van de betrokken hulpstoffen, bv. als laag risico, gemiddeld risico of hoog risico. Daartoe zou gebruik moeten worden gemaakt van instrumenten voor kwaliteitsrisicobeheer zoals die welke worden vermeld in EudraLex Volume 4, deel III, ICH Q9 (bv. gevarenanalyse en kritische controlepunten ("hazard analysis and critical control points" - HACCP)).
2.3. De houder van de vergunning voor de vervaardiging zou voor elke door hem gebruikte hulpstof van alle fabrikanten de risico's moeten vaststellen voor de kwaliteit, de veiligheid en de werking van de hulpstof vanaf de oorsprong - zij deze van dierlijke, minerale, plantaardige, synthetische of andere aard - tot en met de opname in de uiteindelijke doseringsvorm. Enkele in overweging te nemen punten zijn (niet-limitatieve lijst) :
i) overdraagbare spongiforme encefalopathie;
ii) kans op virale besmetting;
iii) kans op microbiologische verontreiniging of verontreiniging met endotoxinen/pyrogenen;
iv) kans, in het algemeen, op onzuiverheden die afkomstig zijn van de grondstoffen, zoals aflatoxinen of pesticiden, of die tijdens het proces vrijkomen en worden overgedragen, zoals oplosmiddelresten en katalysatoren;
v) steriliteitswaarborg voor hulpstoffen waarvan wordt beweerd dat ze steriel zijn;
vi) kans op onzuiverheden vanuit andere processen bij gebrek aan gespecialiseerde apparatuur en/of inrichtingen;
vii) milieucontrole en opslag- en vervoersomstandigheden, met inbegrip van beheer van de koudeketen (indien van toepassing);
viii) complexiteit van de toeleveringsketen;
ix) stabiliteit van de hulpstof;
x) tekenen van een onbeschadigde verpakking
2.4. Wat het gebruik en de werking van elke hulpstof betreft, zou de houder van de vergunning voor de vervaardiging bovendien rekening moeten houden met :
i) de farmaceutische vorm en het gebruik van het geneesmiddel dat de hulpstof bevat;
ii) de functie van de hulpstof in de formulering, bv. glijmiddel in een tablet, conserveringsmiddel in een vloeibare formulering enz.;
iii) het aandeel van de hulpstof in de samenstelling van het geneesmiddel;
iv) dagelijkse inname van de hulpstof door een patiënt;
v) bekende kwaliteitsgebreken/frauduleuze vervalsingen die verband houden met de hulpstof, zowel algemeen als op lokaal bedrijfsniveau;
vi) de vraag of het een samengestelde hulpstof betreft;
vii) bekende of potentiële gevolgen voor de cruciale kwaliteitskenmerken van het geneesmiddel;
viii) andere factoren waarvan bekend is dat zij relevant zijn voor de waarborging van de veiligheid van de patiënt of die als dusdanig geïdentificeerd zijn.
2.5. Nadat het risicoprofiel van de hulpstof is vastgesteld en gedocumenteerd, zou de houder van de vergunning voor de vervaardiging moeten vaststellen en documenteren welke elementen van EudraLex Volume 4 volgens hem beschikbaar moeten zijn om de kwaliteit van de hulpstof te controleren en te handhaven, bv. bijlage 1 en/of bijlage 2; deel II : Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials (basisvoorschriften voor als grondstof gebruikte werkzame stoffen).
2.6. Die elementen zullen variëren naar gelang van de oorsprong, de toeleveringsketen en het latere gebruik van de hulpstof, maar de houder van de vergunning voor de vervaardiging zou ten minste met de volgende elementen van hoog niveau voor de goede praktijk bij de vervaardiging rekening moeten houden :
i) totstandbrenging en uitvoering van een doeltreffend farmaceutisch kwaliteitssysteem;
ii) voldoende competent en naar behoren gekwalificeerd personeel;
iii) nauwkeurig omschreven functieomschrijvingen voor leidinggevend en toezichthoudend personeel dat verantwoordelijk is voor activiteiten op het gebied van productie en kwaliteit;
iv) opleidingsprogramma's voor al het personeel dat betrokken is bij activiteiten op het gebied van productie en kwaliteit;
v) opleidingsprogramma's inzake de gezondheidstoestand, hygiëne en kleding die noodzakelijk worden geacht voor de beoogde werkzaamheden;
vi) beschikbaarstelling en onderhoud van gebouwen en uitrusting die geschikt zijn voor de beoogde werkzaamheden;
vii) documentatiesystemen voor alle processen en specificaties voor de verschillende activiteiten op het gebied van productie en kwaliteit;
viii) coderings- en identificatiesystemen voor grondstoffen, tussenproducten en hulpstoffen met het oog op volledige traceerbaarheid;
ix) een programma voor de kwalificatie van leveranciers;
x) een systeem voor kwaliteitscontrole van de hulpstof en een verantwoordelijke persoon onafhankelijk van de productie voor vrijgave van de partijen;
xi) het bijhouden van registers voor inkomende materialen en hulpstoffen en het bewaren van monsters van hulpstoffen gedurende de in EudraLex Volume 4, deel II, bepaalde termijn;
xii) systemen om ervoor te zorgen dat voor alle activiteiten die worden uitbesteed, een schriftelijke overeenkomst wordt opgesteld;
xiii) onderhoud van een doeltreffend systeem om klachten te onderzoeken en hulpstoffen terug te roepen;
xiv) een systeem van veranderingsmanagement en afwijkingenbeheer;
xv) een programma voor zelfinspectie;
xvi) milieucontrole en opslagomstandigheden.
3. BEPALING VAN HET RISICOPROFIEL VAN DE HULPSTOFFENFABRIKANT
3.1. Nadat de geschikte goede praktijk bij de vervaardiging is vastgesteld, zou een analyse van de kloof tussen de vereiste goede praktijk bij de vervaardiging en de activiteiten en capaciteiten van de hulpstoffenfabrikant moeten worden uitgevoerd.
3.2. Op basis van een controle of van door de hulpstoffenfabrikant verstrekte informatie zouden gegevens/bewijsstukken ter staving van de kloofanalyse moeten worden verkregen.
3.3. Er zou rekening moeten worden gehouden met certificering van kwaliteitssystemen en/of de goede praktijk bij de vervaardiging door de hulpstoffenfabrikant en met de normen die daarbij zijn toegepast, aangezien die certificering mogelijk aan de voorschriften voldoet.
3.4. Alle vastgestelde lacunes tussen de vereiste goede praktijk bij de vervaardiging en de activiteiten en capaciteiten van de hulpstoffenfabrikant zouden moeten worden gedocumenteerd. Bovendien zou de houder van de vergunning voor de vervaardiging moeten overgaan tot een nadere risicobeoordeling om het risicoprofiel van die hulpstoffenfabrikant vast te stellen, bv. laag risico, gemiddeld risico of groot risico. Daartoe zou gebruik moeten worden gemaakt van Eudralex Volume 4, deel III, ICH Q9. Er zou toepassing moeten worden gemaakt van de daar vermelde instrumenten voor kwaliteitsrisicobeheer (HACCP enz.).
3.5. De houder van de vergunning voor de vervaardiging zou over verschillende strategieën voor de diverse risicoprofielen moeten beschikken, gaande van aanvaarding met controle tot onaanvaardbaar, en op basis daarvan zou een controlestrategie moeten worden vastgesteld die bv. bestaat uit controles, document-retrieval en tests.
4. BEVESTIGING DAT DE GESCHIKTE GOEDE PRAKTIJK BIJ DE VERVAARDIGING WORDT TOEGEPAST
4.1. Wanneer de geschikte goede praktijk bij de vervaardiging voor de hulpstof en het risicoprofiel van de hulpstoffenfabrikant zijn vastgesteld, zou het risico-onderzoek moeten worden voortgezet via mechanismen waarbij bv. rekening wordt gehouden met :
i) het aantal gebreken dat verband houdt met ontvangen partijen hulpstoffen;
ii) soort/ernst van die gebreken;
iii) monitoring en trendanalyse van de kwaliteit van de hulpstof;
iv) gevallen waarin de hulpstoffenfabrikant de certificering van zijn kwaliteitssysteem en/of goede praktijk bij de vervaardiging verliest;
v) observatie van trends in de productkwaliteit van het geneesmiddel; dit zal afhangen van de aard en de functie van de hulpstof;
vi) vastgestelde organisatorische, procedurele of technische/procesgerelateerde veranderingen bij de hulpstoffenfabrikant;
vii) controle/hercontrole van de hulpstoffenfabrikant;
viii) vragenlijsten.
Op basis van de resultaten van het risico-onderzoek zou de vastgestelde controlestrategie moeten worden geëvalueerd en indien nodig herzien.]1
----------
(1)<Ingevoegd bij KB 2018-06-27/13, art. 17, 011; Inwerkingtreding : 30-07-2018>
Art. N4quater.[1 Bijlage IVquater. - Aanvullende specificaties bij de beginselen en richtsnoeren voor goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen, opgenomen in bijlage IV van dit besluit, bestemd voor het bereiden van geneesmiddelen en magistrale bereidingen, bedoeld in artikel 83bis, 2) en artikel 83ter, 6).
Deze bijlage is van toepassing op de verrichtingen die worden uitgevoerd door een houder van een bereidingsvergunning zoals vermeld in artikel 12bis, § 1/1 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen waarvoor geen vergunning voor de vervaardiging vereist is.
De houder van een bereidingsvergunning bedoeld in artikel 83bis dient de beginselen en richtsnoeren voor goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen na te leven. Voor bepaalde verrichtingen die worden vermeld in artikel 12bis, § 1/1 van bovengenoemde wet worden afwijkingen voorzien. Hiervoor worden deze verrichtingen in 4 verschillende categorieën onderverdeeld:
Categorie A, zijnde uitvoeren van ex tempore bereidingen, meestal kleinere aantallen, uitsluitend uitgaande van vergunde geneesmiddelen of diluenten met een CE markering en met een maximale houdbaarheidstermijn van 14 dagen voor steriel bereide geneesmiddelen en 2 maanden voor niet steriel bereide geneesmiddelen.
Categorie B, zijnde uitvoeren van voorraadbereidingen, meestal grotere aantallen, uitsluitend uitgaande van vergunde geneesmiddelen of diluenten met een CE markering en met een houdbaarheidstermijn langer dan 14 dagen voor steriel bereide geneesmiddelen en langer dan 2 maanden voor niet steriel bereide geneesmiddelen.
Categorie C, zijnde uitvoeren van ex tempore bereidingen, meestal kleinere aantallen, uitgaande van actieve substanties of vergunde grondstoffen met een maximale houdbaarheidstermijn van 14 dagen voor steriel bereide geneesmiddelen en 2 maanden voor niet steriel bereide geneesmiddelen.
Categorie D, zijnde uitvoeren van voorraadbereidingen, meestal grotere aantallen, uitgaande van actieve substanties of vergunde grondstoffen met een houdbaarheidstermijn langer dan 14 dagen voor steriel bereide geneesmiddelen en langer dan 2 maanden voor niet steriel bereide geneesmiddelen.
Het vaststellen van de houdbaarheidsdatum van de bereidingen dient gebaseerd te zijn op wetenschappelijke beweegredenen, met inbegrip van testresultaten. Deze testresultaten kunnen afkomstig zijn van analyses of literatuurstudies. Bij bereidingen uitgaande van vergunde geneesmiddelen dienen de instructies van de bijhorende bijsluiter met betrekking tot de houdbaarheidstermijn te worden gevolgd en kan de houdbaarheidstermijn niet langer zijn dan die van de vergunde geneesmiddelen.
On-going stability testing van bereidingen dient enkel te worden uitgevoerd op bereidingen met een houdbaarheidstermijn langer dan 1 jaar.
Bereidingen behorende tot categorie C en D bevatten actieve substanties of vergunde grondstoffen die moeten voldoen aan de eisen beschreven in een monografie van de Europese Farmacopee of van het Therapeutisch Magistraal Formularium.
Vergunde grondstoffen overeenkomstig het koninklijk besluit van 19 december 1997 betreffende de controle en analyse van de grondstoffen die door de officina-apothekers gebruikt worden, mogen gebruikt worden voor het uitvoeren van bereidingen behorende tot categorie C en dit uitsluitend voor de bereiding van niet steriele geneesmiddelen met een maximale houdbaarheidstermijn van 2 maanden.
Het uitvoeren van audits ter plaatse bij fabrikanten of verdelers van actieve substanties of vergunde grondstoffen is niet vereist wanneer deze actieve substanties of vergunde grondstoffen gebruikt worden voor bereidingen behorende tot categorie C.
De ingangscontroles van de actieve substanties of vergunde grondstoffen die gebruikt worden in de bereidingen die behoren tot categorie C en D dienen te voldoen aan de beginselen en richtsnoeren voor goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen.
Voor de ingangscontrole van de vergunde geneesmiddelen die gebruikt worden in de bereidingen die behoren tot categorie A of B kan een visuele inspectie volstaan.
Vergunde geneesmiddelen dienen te worden verkregen overeenkomstig de bepalingen van artikel 94 van dit besluit en rekening houdend met beginselen en richtsnoeren inzake goede distributiepraktijken, opgenomen in bijlage V van dit besluit.
Voor de ingangscontroles van verpakkingsmaterialen voor de bereidingen die behoren tot categorie A, B of C kan een visuele inspectie volstaan op basis van de vastgelegde specificaties voor verpakkingsmaterialen.
Het afwegen van vergunde geneesmiddelen, actieve substanties of vergunde grondstoffen voor het uitvoeren van bereidingen dient plaats te vinden in een aparte weegruimte, specifiek ontworpen voor deze activiteit. Uitzonderingen zijn toegestaan op voorwaarde dat bijkomende maatregelen genomen worden om kruiscontaminatie of verwisselingen van actieve substanties, vergunde grondstoffen of geneesmiddelen te vermijden.
Inzake procesvalidatie kan een gereduceerde validatie, gebaseerd op een risico analyse, aanvaard worden voor bereidingsprocessen van bereidingen behorende tot categorie A, B of C. Ook voor reinigingsvalidatie is een gereduceerde validatie mogelijk van kritisch productie apparatuur die gebruikt wordt voor het bereiden van bereidingen behorende tot categorie A of C.
De uitvoering van de validatie van de steriliserende filter en de controle van de integriteit van de steriliserende filter voor en na gebruik in het kader van het bereiden van aseptisch bereide geneesmiddelen is niet van toepassing bij gebruik van filters voor éénmalig gebruik met een CE markering.
Het personeel dient bijkomend specifiek en voortdurend te worden opgeleid in bereidingsactiviteiten. De doeltreffendheid dient te worden gecontroleerd.
Voor bereidingen behorende tot categorie A en C volstaan algemene specificaties en controles van het eindproduct. Indien deze bereidingen frequent worden uitgevoerd, dienen specifieke specificaties voor iedere bereiding te worden opgesteld en gecontroleerd. Voor bereidingen van categorie B en D kunnen vrijgavespecificaties van het eindproduct bepaald worden op basis van een risico analyse. Bereidingen dienen minimaal te beantwoorden aan de vereisten van de Europese Farmacopee. Het gehalte van ieder actief bestanddeel voor alle categorieën van de afgewerkte bereidingen moeten minimum 90 % en maximum 110 % van de opgegeven hoeveelheid bevatten. Gedurende de hele houdbaarheidstermijn van de bereiding moet voldaan worden aan deze analytische normen.
De steriliteitstest en test op bacteriële endotoxinen dient niet te worden uitgevoerd op bereidingen behorende tot categorie A. Bereidingen behorende tot categorie C mogen vrijgegeven worden door de bevoegd persoon, als bedoeld in artikel 84, vooraleer de analyseresultaten van de steriliteitstest gekend zijn.
Met betrekking tot de analyses die uitgevoerd worden op bereidingen behorende tot categorie A of C kan een gereduceerde methodenvalidatie gehanteerd worden en dit op basis van een risico analyse.
Het bewaren van referentiestalen van vergunde geneesmiddelen voor het bereiden van geneesmiddelen behorende tot categorie A of categorie B is niet vereist.
Het bewaren van referentiestalen van de afgewerkte bereidingen behorende tot categorie A of categorie C is niet vereist, noch het bewaren van retentiestalen voor bereidingen behorende tot categorieën A, B, C en D.
De principes van parametrische vrijgave voor terminaal gesteriliseerde steriele producten kunnen niet toegepast worden voor uitvoering van bereidingen.
Voor de interpretatie van deze specificaties kan het fagg meer gedetailleerde richtsnoeren bekendmaken op haar website.]1
----------
(1)<Ingevoegd bij KB 2014-07-17/02, art. 5, 008; Inwerkingtreding : 01-07-2014>
Art.N4quinquies. [1 Bijlage IVquinquies - Beginselen van goede distributiepraktijken voor werkzame stoffen
voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik
INLEIDING
Deze richtsnoeren volgen dezelfde beginselen als die welke ten grondslag liggen aan de richtsnoeren van EudraLex, boekdeel 4, deel II, hoofdstuk 17, met betrekking tot de distributie van werkzame stoffen, en aan de richtsnoeren van 5 november 2013 inzake goede distributiepraktijken voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik.
Deze richtsnoeren zijn bedoeld als op zichzelf staande richtsnoeren voor goede distributiepraktijken (GDP) voor importeurs en distributeurs van werkzame stoffen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik. Ze vormen een aanvulling op de distributievoorschriften die zijn vastgesteld in de richtsnoeren van EudraLex, boekdeel 4, deel II, en gelden ook voor distributeurs van zelfgemaakte werkzame stoffen.
Alle fabricageactiviteiten die betrekking hebben op werkzame stoffen, waaronder begrepen herverpakking, hernieuwde etikettering of verdeling, vallen onder de Gedelegeerde Verordening (EU) nr. 1252/2014 van de Commissie en onder EudraLex, boekdeel 4, deel II.
Aanvullende voorschriften zijn van toepassing op de invoer van werkzame stoffen, als bedoeld in artikel 12bis, § 4, zesde tot en met tiende lid, van de wet op de geneesmiddelen.
Distributeurs van werkzame stoffen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dienen deze richtsnoeren.
HOOFDSTUK 1. - TOEPASSINGSGEBIED Deze richtsnoeren zijn van toepassing op de distributie van werkzame stoffen in de zin van artikel 1, § 1, 2bis), van de wet op de geneesmiddelen, voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik. Volgens dat artikel wordt onder een werkzame stof verstaan een substantie die of een mengsel van substanties dat bestemd is om gebruikt te worden bij de vervaardiging van een geneesmiddel en die/dat bij gebruik bij de vervaardiging ervan een werkzaam bestanddeel van dat middel wordt, waarbij dat werkzaam bestanddeel bestemd is om een farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect te bewerkstelligen om fysiologische functies te herstellen, te verbeteren of te wijzigen, of bestemd is om een medische diagnose te stellen.
Voor de toepassing van deze richtsnoeren omvat de distributie van werkzame stoffen iedere activiteit die erin bestaat werkzame stoffen aan te schaffen, in te voeren, te houden, te leveren of uit te voeren, met uitzondering van de bemiddeling in werkzame stoffen.
Deze richtsnoeren zijn niet van toepassing op tussenproducten van werkzame stoffen.
HOOFDSTUK 2. - KWALITEITSSYSTEEM 2.1. Distributeurs van werkzame stoffen moeten een kwaliteitssysteem opzetten en bijhouden waarin de verantwoordelijkheden, de processen en de beginselen inzake risicobeheer worden uiteengezet. Voorbeelden van de processen en toepassingen van kwaliteitsrisicobeheer zijn te vinden in EudraLex, boekdeel 4, deel III: "GMP related documents, ICH guideline Q9 on Quality Risk Management (ICH Q9)".
2.2. Het kwaliteitssysteem moet over voldoende en bekwaam personeel beschikken, alsook over geschikte en voldoende bedrijfsruimten, uitrusting en voorzieningen. Het kwaliteitssysteem moet ervoor zorgen dat:
i) werkzame stoffen worden aangeschaft, ingevoerd, gehouden, geleverd of uitgevoerd in overeenstemming met de voorschriften inzake GDP voor werkzame stoffen;
ii) de verantwoordelijkheden van de bedrijfsleiding duidelijk omschreven zijn;
iii) de werkzame stoffen binnen een redelijke termijn aan de juiste geadresseerden worden geleverd;
iv) documentatie onmiddellijk wordt opgesteld;
v) afwijkingen van vastgestelde procedures worden gedocumenteerd en onderzocht;
vi) passende corrigerende en preventieve maatregelen (gewoonlijk "CAPA" genoemd) worden genomen om afwijkingen te corrigeren en deze te voorkomen in lijn met de beginselen inzake kwaliteitsrisicobeheer;
vii) veranderingen die invloed kunnen hebben op de opslag en distributie van werkzame stoffen, worden geëvalueerd.
2.3. De omvang, structuur en complexiteit van de activiteiten van de distributeur moeten in beschouwing worden genomen bij de ontwikkeling of wijziging van het kwaliteitssysteem.
HOOFDSTUK 3. - PERSONEEL 3.1. Op elke plaats waar distributieactiviteiten worden uitgeoefend, moet de distributeur een persoon aanwijzen die op basis van een duidelijk omschreven bevoegdheid en verantwoordelijkheid moet zorgen voor de toepassing en de handhaving van het kwaliteitssysteem. De aangewezen persoon moet zijn verantwoordelijkheden persoonlijk vervullen en mag taken, maar geen verantwoordelijkheden delegeren.
3.2. De verantwoordelijkheden van alle personeelsleden die betrokken zijn bij de distributie van werkzame stoffen, moeten schriftelijk worden vastgelegd. De personeelsleden moeten een opleiding krijgen over de voorschriften inzake GDP voor werkzame stoffen. Ze moeten over de nodige bekwaamheid en ervaring beschikken om ervoor te zorgen dat werkzame stoffen correct worden gehanteerd, opgeslagen en gedistribueerd.
3.3. Personeelsleden moeten op basis van schriftelijke procedures en volgens een schriftelijk opleidingsprogramma een initiële opleiding en bijscholing krijgen die relevant is voor hun rol.
3.4. Alle opleidingen moeten worden geregistreerd en de doeltreffendheid van de opleidingen moet regelmatig worden beoordeeld en gedocumenteerd.
HOOFDSTUK 4. - DOCUMENTATIE 4.1. Documentatie bestaat uit alle schriftelijke procedures, instructies, overeenkomsten, registers en gegevens, op papier of in elektronische vorm. Documentatie moet direct beschikbaar of opvraagbaar zijn. Alle documentatie over de naleving van deze richtsnoeren door de distributeur moet op verzoek ter beschikking worden gesteld van de bevoegde autoriteiten.
4.2. Documentatie moet voldoende informatie bevatten over de omvang van de activiteiten van de distributeur en in een voor het personeel begrijpelijke taal zijn opgesteld. Voorts moet de documentatie in een duidelijke en ondubbelzinnige taal geschreven zijn en mag ze geen fouten bevatten.
4.3. Eventuele wijzigingen in de documentatie moeten worden ondertekend en gedateerd; de wijziging moet zodanig zijn aangebracht dat de originele informatie leesbaar blijft. In voorkomend geval moet de reden voor de wijziging worden opgegeven.
4.4. Iedere werknemer moet direct toegang hebben tot alle nodige documentatie in verband met de uitgevoerde taken.
Procedures
4.5. Er moeten schriftelijke procedures beschikbaar zijn waarin een beschrijving wordt gegeven van de distributieactiviteiten die de kwaliteit van de werkzame stoffen beïnvloeden. Het kan daarbij onder meer gaan om ontvangst en controle van leveringen, opslag, schoonmaak en onderhoud van de bedrijfsruimten (met inbegrip van ongediertebestrijding), registratie van de opslagomstandigheden, beveiliging van de voorraden ter plaatse en van zendingen in doorvoer (transitogoederen), afgifte uit verkoopbare voorraad (goederenuitslag), behandeling van geretourneerde producten, terugroepingsplannen enz.
4.6. De procedures moeten worden goedgekeurd, ondertekend en gedateerd door de voor het kwaliteitssysteem verantwoordelijke persoon.
4.7. Het is van belang erop te letten dat geldige en goedgekeurde procedures worden toegepast. Documenten moeten regelmatig worden herzien en bijgewerkt. Procedures moeten aan versiebeheer worden onderworpen. Na de herziening van een document moet een systeem ter beschikking staan dat het onbedoelde gebruik van een verouderde versie voorkomt. Verouderde of overbodige procedures moeten uit de werkstations worden verwijderd en gearchiveerd.
Registers
4.8. Telkens wanneer een activiteit wordt ondernomen, moeten registers met duidelijke aantekeningen worden bijgehouden zodat alle belangrijke activiteiten of voorvallen traceerbaar zijn. De registers moeten worden bewaard tot ten minste één jaar na de vervaldatum van de partij werkzame stoffen waarop zij betrekking hebben. Voor werkzame stoffen waarvoor datums voor hernieuwde controle zijn vastgelegd, moeten de registers worden bewaard tot ten minste drie jaar nadat de volledige partij is gedistribueerd.
4.9. Van elke aankoop- of verkooptransactie moeten registers worden bijgehouden die de volgende informatie bevatten: aankoop- of leveringsdatum, naam van de werkzame stof, partijnummer, ontvangen of geleverde hoeveelheid, alsook naam en adres van de leverancier en, indien verschillend, van de oorspronkelijke fabrikant of van de expediteur en/of de ontvanger. De registers moeten de traceerbaarheid van de oorsprong en de bestemming van de producten waarborgen zodat alle leveranciers of afnemers van een werkzame stof identificeerbaar zijn. De te bewaren en beschikbaar te stellen registers moeten de volgende documenten of informatie bevatten:
i) identiteit van de leverancier, de oorspronkelijke fabrikant, de expediteur en/of de ontvanger;
ii) adres van de leverancier, de oorspronkelijke fabrikant, de expediteur en/of de ontvanger;
iii) aankooporders;
iv) vrachtbrieven, distributie- en vervoersdocumenten;
v) ontvangstdocumenten;
vi) naam of aanduiding van de werkzame stof;
vii) nummer van de fabricagepartij;
viii) analysecertificaten, waaronder begrepen die van de oorspronkelijke fabrikant;
ix) datum voor hernieuwde controle of vervaldatum.
HOOFDSTUK 5. - BEDRIJFSRUIMTEN EN UITRUSTING 5.1. Er moeten geschikte en voldoende bedrijfsruimten en uitrusting beschikbaar zijn zodat de werkzame stoffen niet alleen naar behoren worden opgeslagen en gedistribueerd, maar ook afdoende worden beschermd tegen verontreiniging, bijvoorbeeld door verdovende middelen, sterk sensibiliserende, farmacologisch werkzame of toxische materialen. Ze moeten voldoende beveiligd zijn om te verhinderen dat onbevoegden toegang ertoe hebben. De vereiste controleapparatuur om de kwaliteitskenmerken van de werkzame stof te waarborgen, moet volgens een goedgekeurd tijdschema worden geijkt aan gecertificeerde, herleidbare standaarden.
HOOFDSTUK 6. - ACTIVITEITEN Bestellingen
6.1. In de EU gevestigde fabrikanten, importeurs of distributeurs bij wie werkzame stoffen worden aangeschaft, moeten hun activiteit hebben aangemeld in overeenstemming met artikel 12bis, § 4, eerste tot en met vierde lid, van de wet op de geneesmiddelen.
Ontvangst
6.2. De losplaatsen van werkzame stoffen moeten geleverde producten tijdens het uitladen beschermen tegen heersende weersomstandigheden. De ontvangstruimte moet duidelijk gescheiden zijn van de opslagplaats. De leveringen moeten na ontvangst worden onderzocht om zeker te stellen dat:
i) de recipiënten onbeschadigd zijn;
ii) alle veiligheidszegels aanwezig zijn en geen sporen van geknoei of manipulatie vertonen;
iii) de producten correct geëtiketteerd zijn en dat de etiketten, indien de door de leverancier gebruikte naam verschilt van de intern gebruikte naam, het verband daartussen aangeven;
iv) alle noodzakelijke informatie, zoals een analysecertificaat, beschikbaar is, en
v) de werkzame stof en de zending overeenstemmen met de bestelling.
6.3. Werkzame stoffen waarvan de verzegeling verbroken of de verpakking beschadigd is of die vermoedelijk verontreinigd zijn, moeten fysiek of via een gelijkwaardig elektronisch systeem in quarantaine worden geplaatst; in dit geval moet de oorzaak van het probleem worden onderzocht.
6.4. Werkzame stoffen die bijzondere opslagmaatregelen vereisen, zoals verdovende middelen en producten die bij een specifieke temperatuur of vochtigheidsgraad moeten worden opgeslagen, moeten onmiddellijk worden geïdentificeerd en opgeslagen in overeenstemming met schriftelijke instructies en met de desbetreffende wettelijke bepalingen.
6.5. Indien de distributeur vermoedt dat een door hem aangeschafte of ingevoerde werkzame stof vervalst is, moet hij deze fysiek of via een gelijkwaardig elektronisch systeem scheiden, en de nationale bevoegde autoriteit van het land waar hij is aangemeld, daarvan in kennis stellen.
6.6. Afgekeurde materialen moeten worden geïdentificeerd, gecontroleerd en in quarantaine geplaatst om ongeoorloofd gebruik tijdens het fabricageproces en verdere distributie te voorkomen. Gegevens over de daaropvolgende vernietigingsactiviteiten moeten direct beschikbaar zijn.
Opslag
6.7. Werkzame stoffen moeten onder de door de fabrikant voorgeschreven omstandigheden worden opgeslagen, indien nodig in een omgeving met instelbare vochtigheids- en temperatuurregeling. De opslagwijze moet verontreiniging en/of verwisseling voorkomen. De opslagomstandigheden moeten worden gemonitord en de betreffende gegevens moeten worden bijgehouden. De gegevens moeten regelmatig worden beoordeeld door de voor het kwaliteitssysteem verantwoordelijke persoon.
6.8. Wanneer bijzondere opslagomstandigheden vereist zijn, moet de opslagplaats een kwalificatie ondergaan en binnen de aangegeven grenswaarden worden geëxploiteerd.
6.9. De opslagfaciliteiten moeten schoon zijn en vrij van afval, stof en ongedierte. Er moeten passende voorzorgsmaatregelen worden genomen tegen vermorsing, breuk, aantasting door micro-organismen en kruisverontreiniging.
6.10. Er moet een systeem worden opgezet om de vernieuwing van de voorraden te organiseren, bijvoorbeeld volgens het FEFO-principe (First Expired, First Out), waarbij de producten die het eerst vervallen (of de datum voor hernieuwde controle bereiken), als eerste uit de voorraad worden genomen. De goede werking van dit systeem moet met gepaste en regelmatige tussenpozen worden gecontroleerd. Elektronische magazijnbeheersystemen moeten worden gevalideerd.
6.11. Werkzame stoffen waarvan de vervaldatum verstreken is, moeten fysiek of via een gelijkwaardig elektronisch systeem worden afgezonderd van de voor verkoop goedgekeurde voorraad, en mogen niet worden geleverd.
6.12. Indien de opslag of het vervoer van werkzame stoffen wordt uitbesteed, moet de distributeur erop toezien dat de opdrachtnemer bekend is met en zich houdt aan de geschikte opslag- en vervoersomstandigheden. De opdrachtgever en de opdrachtnemer moeten een schriftelijke overeenkomst sluiten waarin de taken van elke partij duidelijk worden vastgesteld. De opdrachtnemer mag de hem bij overeenkomst opgedragen werkzaamheden uitsluitend met schriftelijke toestemming van de opdrachtgever aan een derde partij uitbesteden.
Levering aan afnemers
6.13. Binnen de EU mogen werkzame stoffen uitsluitend door overeenkomstig artikel 12bis, § 4, eerste tot en met vierde lid, van de wet op de geneesmiddelen of artikel 52 bis van Richtlijn 2001/83/EG aangemelde distributeurs worden geleverd aan andere distributeurs, fabrikanten of aan apotheken.
6.14. Werkzame stoffen moeten worden vervoerd onder de door de fabrikant voorgeschreven voorwaarden. De vervoerswijze mag geen negatieve invloed hebben op de kwaliteit van de werkzame stoffen. De identificatiegegevens van het product, de fabricagepartij en de recipiënt moeten te allen tijde worden bijgehouden. Alle etiketten op de oorspronkelijke verpakking van de recipiënt moeten leesbaar blijven.
6.15. Er moet een systeem worden opgezet waarmee de distributie van elke partij werkzame stoffen direct kan worden geïdentificeerd met het oog op de terugroeping ervan.
Overdracht van informatie
6.16. De betrokken afnemers moeten op de hoogte worden gebracht van elke informatie of elk voorval waarvan de distributeur kennis krijgt en die/dat een leveringsonderbreking tot gevolg kan hebben.
6.17. Distributeurs moeten alle kwaliteitsgerelateerde of gereglementeerde productinformatie die zij ontvangen van een fabrikant van werkzame stoffen, meedelen aan de afnemer, en omgekeerd.
6.18. De distributeur die de werkzame stof aan de afnemer levert, moet niet alleen de naam en het adres van de oorspronkelijke fabrikant van de werkzame stof opgeven, maar ook het (de) nummer(s) van de geleverde fabricagepartij. Een afschrift van het oorspronkelijke analysecertificaat van de fabrikant moet aan de afnemer worden verstrekt.
6.19. Desgevraagd verstrekt de distributeur ook de identiteit van de oorspronkelijke fabrikant van de werkzame stof aan de bevoegde autoriteiten. De oorspronkelijke fabrikant kan rechtstreeks of door tussenkomst van zijn gemachtigden antwoord geven op informatieverzoeken van de bevoegde autoriteit (in dit verband is "gemachtigde" te verstaan als een persoon aan wie door de fabrikant de bevoegdheid is verleend om in zijn naam te handelen).
6.20. Het specifieke richtsnoer voor analysecertificaten wordt in detail uiteengezet in afdeling 11.4 van Eudralex, boekdeel 4, deel II.
HOOFDSTUK 7. - RETOURZENDING, KLACHTEN EN TERUGROEPING Retourzending
7.1. Geretourneerde werkzame stoffen worden als zodanig gemerkt en in quarantaine geplaatst in afwachting van nader onderzoek.
7.2. Werkzame stoffen die de bedrijfsruimten van de distributeur hebben verlaten, mogen enkel weer aan de voor verkoop goedgekeurde voorraad worden toegevoegd als het volgende bevestigd is:
i) de werkzame stof bevindt zich met alle oorspronkelijke veiligheidszegels in de ongeopende recipiënt(en) en verkeert in goede toestand;
ii) de afnemer heeft aangetoond dat de werkzame stof onder passende omstandigheden is opgeslagen en gehanteerd. Daartoe moet door de afnemer verstrekte schriftelijke informatie beschikbaar zijn;
iii) de werkzame stof heeft een aanvaardbare houdbaarheidsperiode;
iv) de werkzame stof is onderzocht en beoordeeld door een opgeleide persoon die daartoe bevoegd is;
v) geen informatie/traceerbaarheidsgegevens zijn verloren gegaan.
Bij deze beoordeling moet rekening worden gehouden met de aard van de werkzame stof, met eventueel vereiste bijzondere opslagomstandigheden en met de sinds de levering verstreken tijd. Indien nodig en wanneer twijfel bestaat over de kwaliteit van de geretourneerde werkzame stof, moet advies worden ingewonnen bij de fabrikant.
7.3. Over geretourneerde werkzame stoffen moeten registers worden bijgehouden. Voor elke retourzending moet de documentatie de volgende informatie bevatten:
i) naam en adres van de ontvanger die de werkzame stoffen retourneert;
ii) naam of aanduiding van de werkzame stof, partijnummer en geretourneerde hoeveelheid;
iii) reden voor retourzending;
iv) gebruik of verwijdering van de geretourneerde werkzame stof en nadere gegevens over de uitgevoerde beoordeling.
7.4. Werkzame stoffen mogen uitsluitend door voldoende opgeleid en bevoegd personeel worden vrijgegeven voor opname in de verkoopbare voorraad. Werkzame stoffen moeten op zodanige wijze weer aan de verkoopbare voorraad worden toegevoegd dat het voorraadvernieuwingssysteem doeltreffend kan functioneren.
Klachten en terugroeping
7.5. Alle mondeling of schriftelijk ingediende klachten moeten worden geregistreerd en onderzocht op basis van een schriftelijk vastgelegde procedure. In het geval van een klacht over de kwaliteit van een werkzame stof moet de distributeur samen met de oorspronkelijke fabrikant van de werkzame stof de klacht beoordelen teneinde na te gaan of er verdere stappen moeten worden ondernomen bij andere afnemers die deze werkzame stof hebben ontvangen, en/of bij de bevoegde autoriteit. Het onderzoek naar de oorzaak van de klacht moet worden uitgevoerd en gedocumenteerd door de betrokken partij.
7.6. In de klachtenregisters moet de volgende informatie worden opgenomen:
i) naam en adres van de klager;
ii) naam, functie (indien van toepassing) en telefoonnummer van de indiener van de klacht;
iii) aard van de klacht, met inbegrip van de naam van de werkzame stof en het partijnummer;
iv) datum waarop de klacht is ontvangen;
v) eerste maatregel die werd genomen, met inbegrip van de datums en de identiteitsgegevens van de persoon die de maatregel heeft genomen;
vi) in voorkomend geval genomen vervolgmaatregelen;
vii) reactie die werd gegeven aan de klager, met inbegrip van de datum waarop de reactie werd meegedeeld;
viii) eindbeslissing over de partij werkzame stoffen.
7.7. Er moeten klachtenregisters worden bijgehouden teneinde de trends in de klachten, de regelmaat van productgerelateerde klachten en de ernst van de klachten te beoordelen met het doel aanvullende maatregelen en, waar nodig, onmiddellijke corrigerende maatregelen te treffen. Deze registers moeten beschikbaar worden gesteld tijdens inspecties door bevoegde autoriteiten.
7.8. Wanneer een klacht wordt ingediend bij de oorspronkelijke fabrikant van de werkzame stof, moet in het door de distributeur bijgehouden register ook worden aangegeven hoe en wanneer de betrokken fabrikant daarop heeft gereageerd, en welke informatie daarbij is verstrekt.
7.9. In ernstige of mogelijk levensbedreigende situaties moeten de lokale, nationale en/of internationale autoriteiten op de hoogte worden gebracht en om advies worden verzocht.
7.10. In een schriftelijke procedure moet worden vastgelegd onder welke omstandigheden een werkzame stof kan worden teruggeroepen.
7.11. In de terugroepingsprocedure moet worden aangegeven wie moet deelnemen aan de evaluatie van de informatie, hoe een terugroepingsproces in gang wordt gezet, wie daarvan op de hoogte moet worden gebracht en hoe de teruggeroepen producten moeten worden behandeld. De aangewezen persoon (zie punt 3.1) moet worden betrokken bij het terugroepingsproces.
HOOFDSTUK 8. - ZELFINSPECTIES 8.1. De distributeur moet zelfinspecties uitvoeren en registreren teneinde de toepassing en naleving van deze richtsnoeren te controleren. Periodieke zelfinspecties moeten worden uitgevoerd volgens een goedgekeurd tijdschema.
HOOFDSTUK 9. - VERKLARENDE WOORDENLIJST VOOR DEZE RICHTSNOEREN
Term | Definitie |
| Partij | Een specifieke hoeveelheid materiaal die wordt geproduceerd in een fabricageproces of reeks fabricageprocessen met het doel binnen bepaalde grenzen homogeen materiaal van uniforme samenstelling te vervaardigen. In het geval van een continu productieproces kan een partij overeenstemmen met een welbepaald onderdeel van de productie. De partijgrootte kan worden gedefinieerd als een vaste hoeveelheid of als het aantal binnen een vast tijdsinterval vervaardigde productieeenheden. |
| Partijnummer | De unieke combinatie van cijfers, letters en/of symbolen die een fabricagepartij (of charge) identificeert en op basis waarvan de productie- en distributiegeschiedenis kan worden bepaald. |
| Bemiddeling in werkzame stoffen | Iedere activiteit in verband met de verkoop of aankoop van werkzame stoffen waarbij geen sprake is van fysieke omgang met de werkzame stoffen en die bestaat in het onafhankelijk namens een andere natuurlijke of rechtspersoon onderhandelen. |
| Ijken | Het aantonen dat een bepaald instrument of apparaat resultaten produceert binnen bepaalde grenzen, waarbij deze gedurende een toepasselijke serie metingen worden geproduceerd volgens een referentienorm of een herleidbare standaard. |
| Ontvanger | De geadresseerde van de zending die wordt geleverd, ongeacht of de levering via vervoer over land, over zee of door de lucht geschiedt. |
| Verontreiniging | De ongewenste introductie van onzuiverheden van chemische of microbiologische aard of van vreemde stoffen in of op grondstoffen, tussenproducten of werkzame stoffen tijdens productie, bemonstering, verpakking of herverpakking, opslag of vervoer daarvan. |
| Distributie van werkzame stoffen | Iedere activiteit die erin bestaat werkzame stoffen aan te schaffen, in te voeren, te houden, te leveren of uit te voeren, met uitzondering van de bemiddeling in werkzame stoffen. |
| Afwijking | Het niet volgen van een goedgekeurde instructie, vaste praktijk of norm. |
| Vervaldatum | De datum die vermeld staat op de recipiënt/etiketten van een werkzame stof en die aangeeft gedurende welke termijn de werkzame stof voldoet aan de vastgestelde houdbaarheidskenmerken indien deze onder welomschreven omstandigheden wordt opgeslagen, en waarna de werkzame stof niet langer mag worden gebruikt. |
| Vervalste werkzame stof | Een werkzame stof met een valse voorstelling van: a) zijn identiteit, waaronder zijn verpakking, etikettering, zijn naam of zijn samenstelling wat betreft alle bestanddelen, met inbegrip van de concentratie van die bestanddelen; b) zijn oorsprong, waaronder zijn fabrikant, het land van vervaardiging en het land van oorsprong; of c) zijn geschiedenis, waaronder de registers en documenten met betrekking tot de gebruikte distributiekanalen. |
| Houden | Opslaan van werkzame stoffen. |
| Procedure | Een gedocumenteerde beschrijving van uit te voeren activiteiten, te nemen voorzorgsmaatregelen en toe te passen maatregelen die direct of indirect in verband staan met de distributie van een werkzame stof. |
| Aanschaf | Verkrijgen, verwerven, inkopen of kopen van werkzame stoffen van fabrikanten, importeurs of andere distributeurs. |
| Kwaliteitsrisicobeheer | Een systematisch proces voor de beoordeling, controle, communicatie en herziening van risico's voor de kwaliteit van een werkzame stof doorheen de levenscyclus van het product. |
| Kwaliteitssysteem | De som van alle aspecten van een systeem dat een kwaliteitsbeleid ten uitvoer legt en ervoor zorgt dat kwaliteitsdoelstellingen worden behaald (richtsnoer Q9 van de Internationale Conferentie voor harmonisatie ("ICH")). |
| Quarantaine | De status van materialen die fysiek of op een andere doeltreffende wijze zijn afgezonderd, in afwachting van een beslissing over de vrijgave of afkeuring ervan. |
| Datum voor hernieuwde controle | De datum waarop een materiaal opnieuw moet worden onderzocht om te waarborgen dat het nog steeds geschikt is voor gebruik. |
| Levering | Iedere activiteit in verband met verstrekking, verkoop en donatie van werkzame stoffen aan distributeurs, apothekers of geneesmiddelenfabrikanten. |
| Ondertekening (handtekening) | De handeling waardoor de persoon die een bijzondere maatregel of beoordeling heeft uitgevoerd, zich legitimeert. Deze legitimatie kan bestaan uit de initialen, een volledige handgeschreven handtekening, een persoonlijk zegel of een gewaarmerkte en beveiligde elektronische handtekening. |
| Vervoer | Verplaatsen van werkzame stoffen tussen twee locaties zonder deze gedurende ongerechtvaardigde perioden op te slaan. |
| Validatie | Het aan de hand van documentatie met een hoge mate van zekerheid vastleggen dat een bepaald proces, een bepaalde methode of een bepaald systeem op constante wijze leidt tot een resultaat dat voldoet aan de daarvoor van tevoren vastgelegde acceptatiecriteria. |